Figura 1. Etiopatogenia de los ataques. Modificado de Morgan PB (referencia 24).

Tabla 1. Pruebas de complemento.

Tabla 2. Criterios diagnósticos.

Tabla 3. Criterios de laboratorio.

Figura 2. Diagnósticos diferenciales. Modificado de Cicardi M et al.0 (referencia 25).

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad que se caracteriza por episodios recurrentes de tumefacciones (edema), sin urticaria ni (o) prurito, que no dejan fóvea, y afectan cualquier parte de la piel, la mucosa del tracto gastrointestinal y del tracto respiratorio superior. Suele provocar dolor abdominal tipo cólico, náuseas, vómitos, diarrea, así como hinchazón de manos, cara, labios, lengua, faringe y laringe. A pesar de que esta inflamación es autolimitada, el edema de las vías respiratorias altas, incluidas la lengua, la faringe y la laringe, contribuyen al 15-33% de la mortalidad1.

William Osler, en 1888, reconoció por primera vez esta patología al atender a una mujer de 24 años con episodios crónicos de edema, cuya abuela paterna, de 92 años, le había relatado que 5 generaciones sucesivas de su familia habían tenido ataques similares. Osler, ante la evidente responsabilidad de la herencia y debido a que una de las manifestaciones de la enfermedad, el dolor abdominal inexplicado, llevaba a suponer como causa un presunto desorden nervioso, la denominó “edema angioneurótico hereditario”. En 1917, Crowder y Crowder confirmaron que esa enfermedad hereditaria corresponde a una alteración autosómica dominante2.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad que se caracteriza por episodios recurrentes de tumefacciones (edema), sin urticaria ni (o) prurito, que no dejan fóvea, y afectan cualquier parte de la piel, la mucosa del tracto gastrointestinal y del tracto respiratorio superior. Suele provocar dolor abdominal tipo cólico, náuseas, vómitos, diarrea, así como hinchazón de manos, cara, labios, lengua, faringe y laringe. A pesar de que esta inflamación es autolimitada, el edema de las vías respiratorias altas, incluidas la lengua, la faringe y la laringe, contribuyen al 15-33% de la mortalidad1.

William Osler, en 1888, reconoció por primera vez esta patología al atender a una mujer de 24 años con episodios crónicos de edema, cuya abuela paterna, de 92 años, le había relatado que 5 generaciones sucesivas de su familia habían tenido ataques similares. Osler, ante la evidente responsabilidad de la herencia y debido a que una de las manifestaciones de la enfermedad, el dolor abdominal inexplicado, llevaba a suponer como causa un presunto desorden nervioso, la denominó “edema angioneurótico hereditario”. En 1917, Crowder y Crowder confirmaron que esa enfermedad hereditaria corresponde a una alteración autosómica dominante2.

Patogenia

A pesar de que la primera descripción fue hecha a finales del siglo XIX, aún permanecen ampliamente desconocidos varios aspectos de su fisiopatología. En el AEH se evidencia la producción excesiva de bradiquinina, un potente vasodilatador, cuyos niveles plasmáticos durante los episodios de angioedema suelen ser siete veces mayores de lo normal3. La histamina y otros mediadores de los mastocitos no están directamente involucrados, lo que explica la falta de respuesta a los antihistamínicos y distingue esta forma de angioedema de la asociada con urticaria. El término bradiquinina fue acuñado en 1949 por Mauricio Oscar Da Rocha e Silva al descubrir una sustancia que disminuía la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el intestino4.

Predisposición genética y clasificación

Existen tres variantes fenotípicas descritas: la primera, con deficiencia del inhibidor de C1 (C1-Inh) (Tipo I); la segunda, con disfunción de C1-Inh (Tipo II). En estos dos tipos de AEH, el C1-Inh juega un papel primordial en la regulación de la producción de bradiquinina. También se ha descrito un tercer tipo de angioedema familiar que se observa principalmente en mujeres y se cree con herencia de carácter dominante ligada al X caracterizado por tener niveles de C1-Inh normales, por lo que se lo llama AEH con C1 inhibidor normal o AEH Tipo III. Algunos de estos pacientes presentan mutaciones en el factor XII.

La mayoría de los pacientes con AEH tienen estos defectos desde el nacimiento, pero también existe una forma adquirida de la deficiencia de C1-Inh (AEA) que se presenta en pacientes de mayor edad, sin antecedentes familiares de angioedema y se asocia a procesos con auto-anticuerpos subyacentes en la mayoría de los casos. Suele ayudar al diagnóstico el encontrar el C1q descendido5.

AEH Tipo I

Representa el 85 por ciento de los pacientes, y se caracteriza por los bajos niveles del C1-Inh antigénico, así como del C1-Inh funcional, con valores desde indetectables a menores del 30 por ciento de lo normal, aunque de vez en cuando los niveles pueden ser de entre 30 y 50 por ciento de lo normal. Por ejemplo, si el límite inferior normal es de 18 mg/dl, un paciente con AEH de tipo I normalmente tendría un nivel < 6 mg/dl. Estas disminuciones son mayores que las que se esperarían con un alelo normal intacto. Para explicar estos hallazgos se ha propuesto el aumento de la línea basal del catabolismo del C1-Inh o la disminución de la expresión del producto del alelo normal6.

AEH Tipo II

Resulta de un C1-Inh, que a pesar de estar presente en cantidades normales o elevadas es disfuncional, incapaz de desempeñarse correctamente. Este tipo de AEH se encuentra aproximadamente en el 15 por ciento de las familias afectadas. Tras las pruebas, los niveles funcionales son bajos, como en el Tipo I, pero con niveles normales o elevados de proteínas antigénicas. Esto podría deberse a la defectuosa capacidad del C1-Inh para formar complejos con las proteasas, lo que resulta en un aumento de su vida media plasmática7.

Los patrones de herencia. La herencia de los tipos I y II del AEH es autosómica dominante. Casi todos los pacientes afectados son heterocigotos con un alelo anormal. Si una enfermedad es autosómica dominante, quiere decir que la persona afectada sólo necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad; sin embargo, tener un alelo de C1-Inh anormal no da lugar a los síntomas de angioedema en todos los individuos. Se calcula que hasta el 10 por ciento de los sujetos portadores del gen defectuoso son asintomáticos. El gen de C1-Inh se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11. Aproximadamente el 25 por ciento de los casos son consecuencia de mutaciones de novo8.

AEH con C1-Inh normal (Tipo III)

En un subconjunto variable de familias con AEH se detecta una mutación en el factor XII de coagulación. El mecanismo patogénico de esta mutación es aún controversial. También han sido reportados en estos pacientes polimorfismos en los genes que codifican dos enzimas que degradan la bradiquinina: aminopeptidasa P y enzima convertidora de angiotensina9. Los estudios del complemento son normales en el AEH Tipo III, incluyendo C4 y el nivel antigénico y funcional de C1-Inh.

Dado que solo el 20 a 30% de estos casos muestran mutaciones en el gen del factor XII (FXII), el diagnóstico de AEH con C1-Inh normal y sin mutación del FXII se basa exclusivamente en evidencias clínicas e historia familiar característica10.

El registro cuidadoso de antecedentes familiares puede ser la única herramienta para el diagnóstico de AEH con C1-Inh normal.

Funciones del inhibidor de C1

El C1-Inh es un reactante de fase aguda cuya principal función consiste en inhibir la vía clásica del complemento, así como de la coagulación (sistema de contacto), el sistema fibrinolítico, y la vía generadora de kininas, calicreína y plasmina. C1-Inh inhibe a C1r y C1s, serine proteasas, lectina de unión a manosa, factor de Hageman (factor XII) y factor XI de coagulación. La responsabilidad del C1-Inh en el control de la generación de quininas explica la fisiopatología del AEH ya que durante los ataques se genera un exceso de bradiquinina, aunque pudieran existir otros eventos bioquímicos comprometidos en las crisis. El C1 inhibidor es el único inhibidor fisiológico de los componentes del complemento C1r y C1s, que de otro modo digieren C4, haciendo que un nivel de C4 reducido representa un medio clave para el diagnóstico de AEH, sin que esté directamente relacionado con su patogenia11.

En condiciones fisiológicas normales, el C1-Inh impide la activación inadecuada o excesiva de la vía clásica del complemento, por los complejos antígeno-anticuerpo. Se ha demostrado en modelos animales de AEH que el aumento en la permeabilidad vascular se puede revertir tanto mediante la administración de C1-Inh como por el bloqueo de la calicreína o de la bradiquinina.

Etiopatogenia de los ataques (Figura 1)

Las alteraciones moleculares iniciales de los ataques no son claras. La activación del factor XII de la coagulación, posiblemente por fosfolípidos liberados de las células dañadas, podría ser el iniciador transformando la precalicreína inactiva en calicreína activa, responsable de la escisión de los kininógenos de alto peso molecular y liberación subsiguiente de bradiquinina12.

Además de las causas identificadas como desencadenantes de las crisis (estrés físico o psíquico, traumatismos, medicamentos como los IECA y estrógenos), últimamente se ha subrayado la importancia de otros mecanismos independientes del factor XII, entre los que se encuentran los siguientes:

Anomalías de la respuesta inflamatoria

Las células endoteliales, ante un estrés celular, generan proteínas de shock térmico (HSP: heat shock proteins). Estas proteínas actuarían como una señal de peligro provocando una respuesta inflamatoria rápida con producción de IL6, IL12, IL15 y TNFα. Las HSP se expresan en el seno de las mitocondrias de todos los tejidos. Bajo condiciones de estrés (infecciones, hipoxia, traumatismos, radiación UV y algunos tóxicos) sufren una redistribución tisular y se localizan en la superficie, colaborando en el transporte otras proteínas intracelulares capaces de activar la precalicreína del plasma llevando a la liberación de bradiquinina13.

Rol del óxido nítrico

El óxido nítrico es producido a partir de la L-arginina por la óxido nítrico sintetasa endotelial, que se expresa en la superficie de las células endoteliales. Es sintetizado en respuesta a diversos estímulos, como infecciones, algunas citoquinas (IFNγ) o lipopolisacáridos, y constituye un mediador importante, implicado en la inflamación. Esta, a su vez, permitiría la inducción de los receptores B1 de bradiquinina, capaces de prolongar los ataques14.

Rol de las infecciones

En muchas ocasiones, las infecciones virales o bacterianas preceden o agravan los ataques de angioedema, por mecanismos poco claros. Se sabe que algunos microorganismos son capaces de activar los linfocitos T de los pacientes, especialmente los Tγδ que producen citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IFNγ, IL-6 e IL-8. Este perfil de citoquinas se ha observado en respuesta al estreptococo, estafilococo, Escherichia coli o antígenos no peptídicos comunes a bacterias de origen diverso15.

Ya dijimos que C1-Inh no solo inhibe C1r y C1s, sino también las vías de la lectina de unión a manosa, proteínas pro-inflamatorias implicadas en la activación del sistema del complemento, que se inducen como resultado de daño tisular o infección microbiana. La lectina de unión a la manosa (MBL: mannan binding lectin) se une con los carbohidratos presentes en la superficie de los microorganismos patógenos por medio de la activación del complemento por vía de las lectinas, participando 3 proteínas diferentes, cuyas estructuras y funciones son semejantes a los componentes iniciales de la vía clásica. Como unidad de reconocimiento actúa la MBL, similar a C1q, que se une con las proteínas asociadas con la lectina: MASP1 y MASP2, de estructuras semejantes al C1r y el C1s15.

Se podría conjeturar que la infección, al activar el complemento por esta vía, consume C1-Inh y desencadena o agrava el ataque.

Diagnóstico

El diagnóstico del angioedema hereditario de los tipos I y II se basa en una historia clínica sugestiva, hallazgos físicos y resultados consistentes de al menos dos estudios del complemento, separados en el tiempo por un mes o más. Los antecedentes familiares de angioedema apoyan fuertemente el diagnóstico, pero no son imprescindibles ya que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes tienen mutaciones de novo.

Los signos y síntomas de sospecha suelen ser la presencia de angioedema recurrente, sin urticaria; episodios repetidos e inexplicables de cólicos, dolor abdominal o vómitos, autolimitados; edema laríngeo inexplicable (aun un solo episodio) y antecedentes familiares de angioedema16. Estos hallazgos ameritan la investigación de trastornos del complemento y del C1 inhibidor.

Pruebas iniciales de detección

Deben medirse el C4 (el sustrato natural para la C1 esterasa) y los niveles antigénicos y funcionales de C1-Inh. Los estudios del complemento deben llevarse a cabo mientras el paciente no esté recibiendo tratamiento porque las terapias pueden alterar los resultados. Si se ha iniciado un tratamiento con C1-Inh o plasma, debe suspenderse durante al menos una semana, y tres semanas para los pacientes en terapia con andrógenos. Los estudios deben ser realizados por laboratorios acreditados que hayan demostrado competencia en estos ensayos para evitar niveles bajos falsos de C1-Inh funcional. Es recomendable que se hagan sobre sueros frescos, dentro de las cuatro horas de la extracción, dado que la variabilidad es un problema común, particularmente con C4, cuyo rango normal es muy amplio (de 10 a 40 mg/dl)16,17.

Interpretación de las pruebas

de complemento (Tabla 1)

Si los valores de C4, C1-Inh antigénico y funcional son bajos, el paciente puede tener AEH de Tipo I o AEA. El AEH de Tipo I será más probable si el paciente es menor de 40 años y/o tiene una historia familiar positiva de deficiencia de C1-Inh.

Si el paciente es mayor de 40 años y/o no tiene antecedentes familiares de angioedema, entonces se debe medir C1q. Si los niveles de C1q son bajos, entonces considérese el diagnóstico de AEA. En este tipo de angioedema los niveles antigénicos de C1-Inh están por debajo de 50 por ciento.

Si solamente el C4 está disminuido, con niveles de C1-Inh antigénico y funcional normales, entonces deberán evaluarse otras posibles causas: enfermedad autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, vasculitis, síndrome antifosfolípido, crioglobulinemia (esencial o secundaria, por ejemplo, al virus de la hepatitis B o la hepatitis C), enfermedad por aglutininas frías (inmunoglobulina M), factor nefrítico C4 (C4b2a), infecciones virales con parvovirus, alelos genéticos nulos (C4a y C4b), y raramente, enfermedad hepática avanzada17.

En el AEH Tipo II el C4 es bajo, el C1-Inh normal o elevado, pero el C1-Inh funcional está generalmente por debajo del 30 por ciento de lo normal.

El diagnóstico se apoya en una historia familiar positiva y edad de inicio menor de 40 años. Durante los ataques de AEH tipos I y II y en el AEA el C4 debe estar disminuido, aunque existe el reporte de un paciente con un C4 normal durante un ataque19. En el 90 por ciento de los pacientes con AEH tipos I y II, los niveles plasmáticos de C4 (y C2) se encuentran siempre en valores bajos, incluso durante los períodos asintomáticos. Sin embargo, ya que este no es el caso en todos los pacientes, un nivel C4 normal en un paciente asintomático no excluye la enfermedad18.

En el AEH con C1-Inh normal (AEH Tipo III), los niveles antigénicos y funcionales de C1-Inh, C4, y C1q son normales, pero hay una historia clínica sugestiva. Los análisis también son normales durante los ataques, pero suele haber antecedentes familiares de angioedema. En algunos de estos pacientes puede encontrarse una mutación del factor XII, lo que explicaría que los síntomas no mejoran con altas dosis de antihistamínicos, ya que el mediador del angioedema es la bradiquinina. En ausencia de antecedentes familiares, debemos considerar angioedema causado por un medicamento o angioedema de causa no determinada (angioedema idiopático)19.

Últimamente se ha propuesto un test que mide la actividad amidasa espontánea, que permitiría detectar los AEH con C1-Inh normal, que tienen los valores de C4 inalterados. La actividad de la amidasa explora la capacidad del plasma para escindir el kininógeno de alto peso molecular de forma espontánea. El ensayo de actividad espontánea de la amidasa podría reemplazar el dosaje de C4 y junto con la función C1-Inh permitiría el cribado y el seguimiento de los pacientes con AEH20 (Tablas 2 y 3).

Prueba de miembros de la familia

Una vez que se ha realizado un diagnóstico de AEH debería fomentarse las pruebas en los hijos del paciente, padres y hermanos. El AEH no salta generaciones, aunque puede parecerlo si las personas están asintomáticas.

Diagnóstico diferencial (Figura 2)

Las reacciones alérgicas y la anafilaxia pueden incluir edemas cutáneos y laríngeos. A menudo hay síntomas asociados que afectan a múltiples órganos y sistemas de forma simultánea, tales como urticaria, respiración sibilante, vómitos, diarrea e hipotensión.

La aparición de reacciones alérgicas es rápidamente progresiva o incluso explosiva, y el paciente a menudo puede identificar un evento precipitante, como una comida, la picadura de un insecto o la administración de un medicamento. Por lo tanto, en comparación con los ataques de AEH, las reacciones alérgicas son generalmente más rápidas en el inicio, implican múltiples sistemas y órganos, y pueden incluir urticaria y sibilancias (que no suelen observarse en ataques de AEH)21.

Cuando se presente edema laríngeo en un paciente, la prioridad es la protección de la vía aérea, y si se sospecha anafilaxia, el paciente debe recibir adrenalina sin demora. La falta de respuesta al tratamiento deberá hacer pensar en angioedema bradiquinínico, que suele cursar sin habones. Los estudios del complemento y/o niveles de triptasa en suero deben obtenerse después de estabilizar al paciente. Cualquier elevación en la triptasa en suero es consistente con anafilaxia, aunque un nivel normal no la excluye22.

Angioedema inducido por fármacos

Algunos medicamentos, particularmente inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antiinflamatorios no esteroides (AINE), pueden estar asociados a angioedema. Los IECA crean una predisposición al angioedema y los pacientes suelen tener episodios ocasionales23. En contraste, los AINE provocan angioedema con casi cada administración en pacientes que son susceptibles a estos fármacos24.

Otros diagnósticos diferenciales

La queilitis granulomatosa (queilitis de Miescher) y el síndrome de Melkelsson-Rosenthal son trastornos raros de angioedema labial persistente que conducen a la hinchazón permanente de los labios. Este síndrome también se caracteriza por una parálisis facial, hinchazón de la cara y lengua fisurada; por lo general, comienza en la adolescencia y los estudios del complemento son normales25.

El síndrome de fuga capilar sistémica, también llamado enfermedad de Clarkson, caracteriza una condición que amenaza la vida por episodios recurrentes de shock hipovolémico y repentino edema masivo debido a la fuga capilar de plasma26.

El síndrome de Gleich (angioedema episódico con eosinofilia), caracterizado por aumento de peso, poliuria, oliguria, fiebre, eosinofilia, hiper IgM. Descrito por Gleich en 1984, de etiología desconocida, pero pronóstico benigno, responde a los corticoides y no tiene ninguna profilaxis eficaz27.

La infección por Trichinella spiralis o triquinosis puede causar edema periorbitario y síntomas abdominales, como dolor abdominal, vómitos y diarrea, que remedan el AEH. La presencia de eosinofilia puede ser de utilidad para establecer el diagnóstico correcto0 28.

Parte 1

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Angioedema hereditario, ponderación de evidencias. Parte 1

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