Figura 1. Efecto supresor de ATRA y 13-cis RA en la producción de IgE.

Figura 2.

Figura 3. Acción de los carotenoides sobre mastocitos y basófilos.

Introducción

Desde la década de 1960, se ha evidenciado un alarmante incremento en las tasas de prevalencia de las enfermedades alérgicas en todo el mundo, alcanzando cifras cercanas al 40% en población general. Este grupo de afecciones, además de afectar la calidad de vida de los que la padecen y la de sus familias, generan enormes gastos económicos en atención en salud, que deterioran el bienestar económico de la sociedad, traduciéndose en un problema mayor de salud pública mundial1. En las dos últimas décadas se ha apreciado una tendencia al aumento en tales patologías, principalmente en la población de niños y adolescentes2-4.

En concordancia, el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) en fase III permitió observar que Latinoamérica es una de las regiones con las tasas más altas de prevalencia para este grupo de trastornos en población infantil y una de las regiones con el mayor número de centros reportando incremento significativo en dichas prevalencias de manera simultánea5,6, con cifras incluso similares a las descritas por países desarrollados, p. ej., Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido y EE.UU, a pesar de las acentuadas diferencias en los niveles socioeconómicos y en la calidad de vida de estos países2.

En relación a Colombia, en 2012 dos estudios de corte transversal independientes reportaron cifras altas de prevalencia para alergias7,8, que evidencian un incremento importante de tales afecciones al comparar con informes anteriores9,10, Hallazgos que correlacionan con las prevalencias descritas para otros países latinoamericanos, p. ej., México, Panamá, Chile y Argentina5,6.

Han sido planteados varios supuestos tratando de explicar el incremento mundial de las alergias y las diferencias geográficas en sus prevalencias11-16, entre las que destaca la hipótesis de la dieta17,18. Esta última concepción expone que la composición de varios nutrientes de la alimentación, expresados como patrones dietarios, influirían en el desarrollo, severidad y prevalencia de las alergias19,20. Planteamientos que se articulan al observar amplias variaciones en la prevalencia de atopia21 y de alergias entre grupos poblacionales con diferentes patrones de alimentación, p. ej., dietas rural y urbana22,23, dieta mediterránea24 y antioxidantes25.

Enmarcada en la hipótesis de la dieta encontramos la hipótesis de los antioxidantes, señalando que en alérgicos se configura un elevado estrés oxidativo a nivel celular y sistémico que contribuye al incremento de la sintomatología26 y donde los carotenoides dietarios, un grupo de antioxidantes no enzimáticos, muestran potente acción moduladora del estrés oxidativo e inflamatorio en los estados alérgicos27-30. A continuación se describirá la evidencia epidemiológica y básica experimental referente al papel modulador de los carotenoides dietarios sobre las alergias.

Papel modulador de los carotenoides de la dieta sobre las reacciones alérgicas. Evidencia epidemiológica

Una primera línea de evidencia es suministrada por un estudio de Schünemann et al.31 en población de adultos norteamericanos sin patología respiratoria asociada, el cual mostró la existencia de mayores concentraciones de β-carotenos y β-criptoxantina en suero y menores recuentos de eosinófilos en sangre periférica en mujeres que en hombres. Además, los niveles séricos de carotenoides totales correlacionaron positivamente con los valores del FEV1% (β-criptoxantina: coeficiente β=1,518; p<0,001. Luteína/zeaxantina: coeficiente β=0,9; p<0,01. β-caroteno: coeficiente β=0,674; p<0,05 y retinol: coeficiente β=0,919; p<0,01, en la regresión lineal múltiple) y con los niveles del FVC%, principalmente para β-criptoxantina (coeficiente β=1,18; p<0,05), mientras que únicamente luteína/zeaxantina mostró asociación individual con los valores del FVC% (coeficiente β=0,921; p<0,05).

Algunos hallazgos indican la existencia de diferencias en el metabolismo de los carotenoides entre géneros, a pesar de lo cual estas moléculas mostraron potentes efectos antioxidantes a nivel sistémico que contribuyeron al mantenimiento de la función respiratoria en adultos sanos de ambos géneros.

Este tipo de diferencias también se hizo evidente en individuos sanos y con asma leve y moderada/severa, en un estudio transversal de Misso et al.32.

En adición a lo anterior, Ng et al.33 observaron en población de adultos mayores asiáticos que el consumo de curry −rico en β-carotenos y retinol− al menos una vez al mes se relacionó con mejoramiento de los valores del FEV1% en no fumadores y en fumadores (β±ES; 0,049±0,018; p=0,005, regresión lineal múltiple). Asimismo, el estatus de fumador mostró una asociación más fuerte entre ingesta de curry y valores de FEV1 (p=0,028, ANCOVA). Además, detectaron que en individuos asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el consumo de curry se relacionó con incremento en los valores de FEV1 ajustados (β±ES; +0,335±0,104; p=0,002, regresión lineal múltiple), con los valores del FVC (β±ES; +0,324±0,143; p=0,027) y con la relación FEV1/FVC% (β±ES; 4,50±3,37; p=0,18). Hallazgos que indican que el consumo de curry en personas fumadoras o con enfermedades inflamatorias crónicas como el asma y EPOC, los carotenoides actuarían como potentes antioxidantes a nivel pulmonar, reduciendo en gran medida el estrés oxidativo y mejorando la función respiratoria.

Similarmente, un estudio de cohorte prospectivo por Patel et al.34 encontró que los β-carotenos totales se asocian con reducido riesgo de sensibilización atópica en niños a los 5 y 8 años de edad (ambas edades OR=0,80; IC95%: 0,68-0,93; p=0,002, análisis univariado; 5 años ORadj=0,80, análisis multivariado; 8 años ORadj=0,81; IC95%: 0,70-0,94; p=0,004, regresión logística), al detectar asociación inversa entre el consumo elevado de β-carotenos y niveles séricos de IgE totales (media geométrica [MG] primer cuartil 44,5 IC95%: 32,7-60,3; MG cuarto cuartil 23,4 IC95%: 17,6-31,1; p=0,002, ANOVA). Estos resultados, junto a la evidencia presentada anteriormente31,33, indican que el consumo de carotenoides totales se traduce en factor protector contra el desarrollo de alergias en niños y adultos sanos expuestos a factores de riesgo ambientales, incluyendo el hábito de fumar.

En 2004, Harik-Khan et al.35, en un estudio de corte transversal (NHANES III: National Health And Nutrition Examination Survey), describieron que niños con asma atópico en edades entre los 6 a 17 años exhibían menores niveles séricos de α- y β-carotenos y de β-criptoxantina que sujetos control (α-carotenos p=0,0001, β-carotenos p=0,0062, β-criptoxantina p=0,0001, t de Student), en quienes los niveles séricos elevados de α-carotenos se asociaron con protección del desarrollo de asma atópico en la infancia (OR=0,945; IC95%: 0,899-0,993; p<0,05, regresión logística); los hallazgos indican que en sujetos atópicos existe un mayor metabolismo de α- y β-carotenos y β-criptoxantina, no así en sujetos no atópicos, y además que el incremento sistémico de los carotenoides totales y específicos se asocia con protección del asma atópico en infantes.

En concordancia con lo anterior, un análisis de Cassano et al.36 describe asociación inversa entre los niveles séricos de β-carotenos y el riesgo de padecer asma atópico en niños y adolescentes, de los cuales un 6,5% eran fumadores pasivos y un 2,4% fumadores activos. Además, detectaron que un incremento en una desviación estándar en los niveles séricos de β-carotenos resultó en una reducción del 10% de la prevalencia del asma atópico en niños asmáticos no fumadores (OR=0,87; IC95%: 0,7-1,0, regresión logística) y de un 40% en niños asmáticos fumadores pasivos (OR=0,6; IC95%: 0,4-1,1), resultados que sugieren un efecto protector de los β-carotenos de la dieta sobre el estado oxidativo e inflamatorio característicos del asma atópico, principalmente en aquellos niños asmáticos y fumadores.

Adicionalmente, un estudio por Wood et al.28 muestra que, a pesar de similar ingesta dietaria de carotenoides entre adultos con asma crónica y controles, los niveles sistémicos de carotenoides totales y específicos, es decir, α- y β-carotenos, β-criptoxantina, licopeno y luteína/zeaxantina, se encontraron mayormente disminuidos en individuos con asma atópico (carotenoides totales p<0,005; α- y β-carotenos p<0,01; β-criptoxantina p<0,05; licopeno p<0,005; luteína/zeaxantina p<0,05, t de Student). Estos hallazgos soportan la concepción de que en sujetos atópicos ocurre una mayor utilización metabólica de los carotenoides vs. individuos no atópicos, posiblemente para contrarrestar el estrés oxidativo a nivel celular, sistémico y pulmonar, característicos del asma atópico.

En un análisis por Oh et al.30 en población de niños coreanos en edad preescolar, se describe que el alto consumo de β-carotenos se relaciona con menor riesgo de dermatitis atópica (OR=0,44; IC95%: 0,22-0,88, regresión logística, pTrend=0,03, χ2 de Wald). Similarmente, el incremento en una desviación estándar en los niveles séricos de retinol (OR=0.74; IC95%: 0,58-0,96; pTrend=0,0222) y de β-carotenos (OR=0,76; IC95%: 0,57-1,03; pTrend=0,0749) se asoció inversamente con dermatitis atópica, mientras que el consumo de β-carotenos, en particular, fue asociado con disminuido riesgo de dermatitis atópica (OR=0,69; IC95%: 0,50-0,93; pTrend=0,0166). Estos resultados sugieren que el alto consumo dietario de carotenoides, particularmente de retinol y de β-carotenos, se constituye en un factor protector contra el desarrollo de dermatitis atópica en edad pediátrica.

Así mismo, Roselund et al.37 en un estudio de cohorte prospectivo en población pediátrica sueca mostraron que la elevada ingesta dietaria de β-carotenos se asocia con menor riesgo de rinitis alérgica entre los 1 y 8 años de edad (ORadj=0.67; IC95%: 0,49-0,93, regresión logística, pTrend=0,035, χ2 de Wald). Asimismo, el elevado consumo de β-carotenos redujo el riesgo de sensibilización atópica y de padecer rinitis alérgica a la edad de 8 años (ORadj=0,63; IC95%: 0,43-0.92; pTrend=0,033). Los hallazgos indican que los β-carotenos reducen el riesgo de sensibilización atópica y de rinitis alérgica en la niñez temprana.

En contraste, un estudio prospectivo por Nagel et al.38 describe que el alto consumo de β-carotenos se asocia con elevado riesgo de padecer rinitis alérgica estacional en adultos (OR=1.69; IC95%: 1,09-2,63, regresión logística), siendo mayormente significativa en riníticos fumadores (OR=2,21; IC95%: 1,22-4,0; pTrend=0,060). Esta última evidencia sugiere la existencia de diferencias interindividuales de tipo genético y/o epigenético en el control metabólico de los carotenoides, particularmente de los β-carotenos entre alérgicos, que condicionarían disímiles respuestas inmunes frente a estos componentes dietarios.

En relación a lo anterior, un estudio de cohorte prospectivo por Pesonen et al.39 muestra que a pesar de similar patrón dietario durante el embarazo, se observaron diferencias en los niveles de retinol entre niños y niñas en riesgo de atopia al nacer y a los 2 meses de edad en sangre de cordón umbilical y plasma sanguíneo respectivamente (0 meses; niñas 240± 8,0 µg/l vs. niños 197±6,3 µg/l; p=0,0001. 2 meses; niñas 226±5.8 µg/l vs. niños 208±7,1 µg/l; p=0,03, ANOVA). Además, aunque sin alcanzar significancia estadística, se apreció que aquellos sujetos atópicos y con síntomas alérgicos a la edad de 5 años presentaron menores niveles de retinol al nacer comparado a controles. Asimismo, describen menores niveles de retinol en aquellos niños con historia familiar de alergias, relacionados con el subsecuente desarrollo de manifestaciones alérgicas en infancia y adolescencia. Sin embargo, detectaron asociación directa entre los bajos niveles plasmáticos de retinol a los 2 meses de edad con el desarrollo de sensibilización (p=0,0002) y síntomas alérgicos (p=0,01) a la edad de 20 años, principalmente en varones.

Incluso, los niveles plasmáticos de retinol a los 2 meses, correlacionaron inversamente con el desarrollo de sensibilización, síntomas alérgicos (p=0,01 t de Student; padj=0,01 ANOVA), dermatitis atópica (p=0,01 t de Student; padj=0,02 ANOVA), rinoconjuntivitis (p=0,002 t de Student; padj=0,01) y sibilancias recurrentes (p=0,01 t de Student; Padj=0,05) en la infancia y adolescencia39. Estas observaciones indican que desde el nacimiento existen diferencias entre géneros en el metabolismo de los carotenoides, que son más pronunciadas para carotenoides específicos como el retinol entre atópicos y no atópicos. Asimismo, los bajos niveles plasmáticos de retinol en infantes con historia familiar de atopia se traducen en factor de riesgo para el posterior desarrollo de sensibilización y síntomas alérgicos.

En forma similar, Arora et al.40, en un estudio transversal en población infantil hindú, encontraron que los niveles de retinol en asmáticos atópicos eran menores comparados con controles (p=0,0001; IC95%: 20,29–29,38, t de Student), en una forma independiente de los niveles de proteína de unión a retinol (RBP) y de albúmina sérica (AS) (RBP p=0,47, IC95%: 24,14-30,12; AS p=0,21, IC95%: 3,95-4,4, t de Student), pero dependiente del estatus nutricional, ya que aquellos niños con mayor severidad del asma atópico tenían menor peso por edad (71,8±7,9% vs. 85±9,3%; p=0,035, t de Student) vs. niños con menor severidad del asma. Adicionalmente, encuentran una correlación negativa entre los niveles séricos de retinol y severidad del asma (r=−0,61; p=0,0001 correlación de Pearson), donde se aprecia que la severidad del asma confiere menor estatus de vitamina A sérica, como único factor, resultados que indican que el estatus nutricional influye en los niveles séricos de retinol, modificando el curso y severidad del asma atópico en la infancia. Asimismo, resalta el hecho de que la severidad de la enfermedad cursa paralelamente con reducción en los niveles séricos de retinol, posiblemente relacionado con mayor utilización metabólica y no debido a defectos de biodisponibilidad y/o transporte del carotenoide, soportando el papel benéfico de los carotenoides como antioxidantes en la patología alérgica.

En argumento del anterior hallazgo, Kompauer et al.29 en un estudio transversal en población alemana entre los 13 y 81 años de edad, describieron asociación inversa entre los niveles plasmáticos de carotenoides totales y diagnóstico de rinitis alérgica (pTrend=0,0332, χ2 de Wald), siendo aún más fuerte esta asociación en individuos menores de 50 años (segundo cuartil OR=0,98, tercer cuartil OR=0,67, cuarto cuartil OR=0,28; pTrend=0,0218). Los resultados correlacionan con la descripción de Misso et al.32, al indicar la existencia de diferencias intergénero en el metabolismo de los carotenoides dietarios y sus efectos moduladores de la patología alérgica según la edad y género.

En un estudio transversal por Riccioni et al.41 en población de adultos italianos, se describe que los niveles séricos de licopeno en asmáticos eran significativamente menores a los detectados en controles (casos 8,12±2,63 µg/dl vs. controles 18,13±3,67 µg/dl; p<0,001 ANOVA), sugiriendo una posible asociación entre los niveles bajos de licopeno y riesgo de asma bronquial en el adulto. Otro estudio por los mismos autores42), confirma los anteriores resultados y además muestra que los bajos niveles de vitamina A en asmáticos adultos se asocian con el riesgo de padecer la enfermedad (casos 2,38±0,37 µmol/l vs. controles 3,06±0,56 µmol/l; p<0,01 ANOVA). Ambos estudios describen un papel protector de carotenoides específicos sobre el estado atópico en adultos de ambos géneros.

La anterior evidencia es soportada por un estudio de intervención prospectivo por Wood et al.43 en adultos australianos que padecen asma atópico, en el cual se describe que la ingesta de alimentos fuente de licopeno y la suplementación dietaria con cápsulas de extracto de tomate conteniendo licopeno se asoció con reducciones significativas en los valores porcentuales de neutrófilos (neutrófilos: 39,8%, RI: 18,4-77,5 extracto de tomate vs. 42,0%, RI: 21,0-67,8 jugo de tomate vs. 55,1%, RI: 35,0-91,1 placebo, todos los tratamientos p<0,05 ANOVA) y de la actividad elastasa neutrofílica (elastasa neutrofílica: 458 ng/ml, RI: 175-924 jugo de tomate vs. 1551 ng/ml, RI: 379-3069 placebo, p<0,05), en esputo inducido postratamiento. Además, en ausencia de consumo dietario de estos antioxidantes, se apreció que el porcentaje de neutrófilos en esputo inducido (41,0, RI: 24,2-56,6 dieta pobre en licopeno, vs. 31,0, RI: 13,1-45,9 línea base, p=0,038 ANOVA), así como los parámetros clínicos de función pulmonar (%FEV1Predicho; 76,5, IC95%: 68,9-84,1 dieta pobre en licopeno vs. 79,4, IC95%: 71,6-87,2 línea base, p=0,004. %FVCPredicho; 90,4, IC95%; 84,3-96,5 dieta pobre en licopeno vs. 93,0, IC95%: 87,1-98,9 línea base, p=0,002) y la puntuación de control clínico en asma (1,4, IC95%: 1,0-1,8 dieta pobre en licopeno vs. 1,0, IC95%: 0,6-1,4 línea base; p=0,035), empeoraron en todos los participantes. Hallazgos que demuestran que la suplementación dietaria con licopeno y alimentos fuentes en licopeno y otros carotenoides mejora sustancialmente el estado clínico del asma en población adulta.

En forma similar, Neuman et al.44, en un estudio de intervención prospectivo en población israelí de adolescentes y adultos con asma inducida por el ejercicio (AIE), mostraron que la suplementación dietaria con licopeno mejoró los valores del FEV1 posejercicio, comparado con el grupo placebo (media±DE, ΔFEV1 preejercicio-posejercicio; −26,5%±12,1% grupo placebo vs. ΔFEV1preejercicio-posejercicio; −14,7%±11% grupo tratado; p<0,05 t de Student). Estos resultados confirman que la suplementación dietaria con carotenoides, especialmente con licopeno, mejora los parámetros de función pulmonar en AIE, debido en parte a su potente acción antioxidante, efectos que también ejercen en el asma atópico.

Efectos de los carotenoides de la dieta en la respuesta inmune de tipo alérgico. Evidencia experimental

Un primer nivel de evidencia básica experimental es aportado en un estudio por Worm et al.45 al mostrar que varios carotenoides, incluyendo el ácido retinoico y su isómero 13-cis inhibieron en una manera dosis dependiente la producción de IgE en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) estimuladas con IL-4 y anti-CD40, de individuos con dermatitis atópica quienes exhibían niveles basales moderadamente altos del anticuerpo (IgE total <400 ku="" ml="" atra="" 10="" span="" class="superindice-para-todos-los-estilos char-style-override-1">−7 M máxima inhibición 87%; 13-cis 10−5 M máxima inhibición 96%), mientras que este efecto fue modulado modestamente en sujetos atópicos con niveles basales elevados de IgE total (>2000 kU/ml ; ATRA 10−5 M máxima inhibición 53%; 13-cis 10−5 M máxima inhibición 39%) (Figura 1).

Estos mismos autores, en un estudio previo46, describieron que los isómeros ATRA y 13-cis del ácido retinoico, en una manera dosis-dependiente, inhibieron la proliferación de CMSP (ATRA 10−6 mol/l inhibición 62%±5.2%; 13-cis 10−6 mol/l inhibición 58%±6.3%) y de células B productoras de anticuerpo estimuladas con IL-4 más anti-CD40 (ATRA 10−6 mol/l inhibición 55%±4,4%; 13-cis 10−6 mol/l inhibición 58%±4,7%), así como la producción de IgE (CMSP; ATRA 81%±8% inhibición y 13-cis 82%±11,4% inhibición, ambas a 10−6 mol/l. Células B; ATRA 94%±1,8% inhibición y 13-cis 96%±3,2% inhibición, ambas a 10−8 mol/l), mediado por bloqueo de los transcriptos de línea germinal épsilon (ε) mRNA primarios (Figura 1), sin afectar la producción de otros anticuerpos, en una forma independiente de la activación mediada por citoquinas de perfil Th1 como el IFN-γ. Estos hallazgos indican un importante papel benéfico del ácido retinoico y de sus isómeros en las enfermedades alérgicas, al atenuar en forma significativa la producción de IgE en células B activadas vía agonistas de CD-40 y de IL-4R, dependiente de mecanismos de inhibición en el nivel transcripcional de IgE en células B, resultando a su vez en reducción del grado de respuesta inflamatoria mediada por mastocitos a nivel local.

Similarmente, un estudio por Takamura et al.47 revela que el tratamiento de células del epitelio bronquial humano (CEBH) de la línea BEAS-2B estimuladas independientemente con IL-4 y TNF-α y tratadas con el ácido retinoico isómero 9-cis y el ácido retinoico isómero alltrans (ATRA), resultó en inhibición significativa de los niveles de activación de la secuencia promotora del gen de la eotaxina-CCL11 (ATRA solo; 51% inhibición a 10−6 M; p<0,05 ANOVA), la expresión del mRNA de CCL11 (ATRA solo; 10−8M a 10−6M; p<0,05) y la síntesis de esta proteína (10−7 M a 10−6 M; p<0,05) bajo el estímulo de IL-4, mientras que dicho efecto no se apreció bajo estímulo con TNF-α. Adicionalmente, se encontró que ATRA inhibió la producción de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1) en células estimuladas por IL-4 (43,5% inhibición, p<0,05) y en menor medida en células tratadas con TNF-α (inhibición 17,7%, p<0,05). Estos hallazgos indican que el ácido retinoico y sus isómeros suprimirían el nivel transcripcional y traduccional de la eotaxina en CEBH in vivo, y posiblemente detenga a nivel transcripcional y traduccional la producción de MCP-1, importantes quimioquinas atrayentes de eosinófilos, neutrófilos, monocitos y otros leucocitos al foco inflamatorio, con lo cual se atenuaría de manera importante el grado de infiltración celular e inflamatoria a nivel de vías respiratorias (Figura 2).

De manera similar, Bai et al.48 observaron una reducción dosis-dependiente en la liberación de NO y PGE2 en macrófagos murinos de la línea RAW264.7, tratados con β-caroteno bajo estímulo in vitro de LPS (IC50≈30 μM, p<0.01, t de Student), al suprimir el nivel transcripcional de las enzimas óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y cicloxigenasa-2 (COX-2). Incluso detectaron inhibición en la síntesis de Pro-TNF-β y de Pro-IL-1βy de la liberación de estas citoquinas a nivel intracelular (p<0,01). Estos hallazgos fueron confirmados en macrófagos peritoneales murinos y en un modelo inflamatorio sistémico de ratón, obteniendo similares resultados. Asimismo, demostraron que los β-carotenos inhiben de forma significativa la capacidad de unión intrínseca del factor de transcripción NFκβ al ADN, la actividad promotora del gen iNOS, la translocación al núcleo de la subunidad p65 del NFκβ y la degradación del IκB-α (p<0,01)48. Similarmente, Seon-Jin et al.49 confirmaron los anteriores hallazgos empleando el carotenoide astaxantina. Hallazgos que en su conjunto indican que los β-carotenos y astaxantina exhiben potente acción antiinflamatoria y antioxidante a nivel celular y sistémico, representando un papel benéfico en las enfermedades de tipo alérgico. Además, muestran que los efectos inmunomoduladores de los β-carotenos son comunes a otros grupos de carotenoides (Figura 2).

En forma similar a las descripciones de Worm et al.45,46, un estudio de Scheffel et al.50 muestra que el tratamiento de células B activadas con anti-CD40 e IL-4, en presencia del isómero ATRA del ácido retinoico, indujo un aumento en la expresión de CD23 (FcεRII; ATRA ≥10−8 M, p<0,05, U-Test Mann-Whitney) y CD54 (ICAM-1; 10−10 M, p<0,05) en la membrana celular, en una forma independiente del nivel de expresión traduccional de estas moléculas. Un efecto contrario fue observado al examinar la expresión de CD23 y CD54 en forma soluble en células B activadas y tratadas con ATRA, ya que los niveles de estas moléculas fueron reducidas de forma dosis dependiente (10−6-10−10 M; inhibición máxima CD23 soluble 24,3%±4,5%, CD54 soluble 56,6%±7,6%; p<0,05) en presencia del carotenoide, indicando que ATRA inhibe el clivaje de ambas moléculas y su liberación desde la superficie celular (Figura 1). Simultáneamente, ATRA redujo los niveles de IL-6 en cultivos de células B funcionales. En contraste, el efecto inhibitorio de ATRA sobre la producción de IgE fue suprimido parcialmente al añadir al medio de cultivo las formas solubles de CD23 y CD5450. Estas descripciones indican que el isómero ATRA del ácido retinoico actúa a dos niveles moleculares distintos para reducir la expresión de IgE y de moléculas inductoras de IgE en forma soluble como son CD23s y CD54s. Mecanismos que se conciben como moduladores de la respuesta inmune de tipo alérgico.

Adicionalmente, Wu et al.51 evaluaron los efectos inmunomoduladores del isómero ATRA del ácido retinoico sobre el grado de la inflamación local de vías aéreas en un modelo murino de asma atópico (ratones BALB/c), sensibilizado y retado con ovoalbúmina (OVA) y, sobre la expresión inflamatoria sistémica. Inicialmente observa que el tratamiento con el carotenoide indujo reducción significativa en los recuentos de células inflamatorias y niveles de citoquinas de perfil Th2 en fluido broncoalveolar y biopsias de pulmón (p<0,05, t de Student). Y a la vez, disminución en los niveles de citoquinas de perfil Th2 y Th17 en ganglios mediastinales (p<0,001) y del recuento de células T productoras de IL-4 en biopsias esplénicas. Eventos relacionados con supresión en la expresión de los factores de transcripción GATA-3 y ROR-γt. Lo anterior significa que el isómero ATRA del ácido retinoico reduce de modo muy importante el infiltrado celular y niveles de citoquinas proinflamatorias a nivel pulmonar y en otros órganos blanco de la respuesta inmune a nivel sistémico.

Al mismo tiempo, Sato et al.52 estudiaron el efecto de los β-carotenos en un modelo murino de hipersensibilidad a OVA (ratones BALB/c), detectando reducción significativa en los niveles séricos de IgE específicos de OVA (p<0,01, t de Student), incremento en los niveles séricos de IgG2a (p<0,01) y en la producción de citoquinas de perfil Th1 (es decir, IL-2, p<0,05), disminución en los niveles de citoquinas Th2 y de IL-6 (p<0,05) en sobrenadantes de cultivos de esplenocitos murinos, y aumento en el nivel traduccional del IFN-γ en esplenocitos (Figura 2). Evidencia que sugiere que los β-carotenos inhiben la respuesta proalergénica Th2 y a su vez estimulan la respuesta Th1 de forma sistémica y local en vías aéreas. Por consiguiente, se postula que la utilización dietaria de β-carotenos pudiera traducirse en mejoramiento del estado atópico, incluyendo del asma y de otras condiciones inflamatorias de etiología inmune caracterizadas por un perfil celular y de citoquinas Th2.

De igual modo, un estudio por Lee et al.53 muestra que la administración i.p de licopeno en ratones BALB/c sensibilizados y retados con OVA resultó en reducción dosis dependiente del infiltrado de células inflamatorias (p<0,01, ANOVA) en las regiones perivasculares y peribronquiales, de la hiperrespuesta de vías aéreas inducida por metacolina en ratones retados con OVA (p<0,01), suprimió la expresión del mRNA de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz del tipo IV) y la actividad gelatinasa de la misma proteína (p<0,01), así como los niveles de peroxidasa eosinofílica (EPO) (−73,8%, p<0,01) en muestras de lavado broncoalveolar (BAL). Incluso, suprimió el nivel traduccional del factor de transcripción GATA-3 en tejido pulmonar y los niveles de IL-4 en BAL (ambos p<0,01), mientras que simultáneamente incrementó la expresión del mRNA de t-bet y los niveles de INF-γ(53) (Figura 2). Estos hallazgos muestran que el licopeno reduce de manera significativa el influjo de células inflamatorias a nivel pulmonar, la hiperrespuesta de vías aéreas inducida por aeroalergenos, suprime la producción y actividad de factores solubles que promueven la migración de neutrófilos a través de la membrana basal pulmonar, la producción de mediadores proinflamatorios derivados del eosinófilo y la producción de factores de transcripción y citoquinas Th2.

Por su parte, Sakai et al.54 evaluaron el efecto de varios carotenoides dietarios sobre la degranulación de células de la línea RBL-2H3 y de mastocitos derivados de médula ósea de ratones BALB/c (BMMC), mediado por la agregación del receptor FcεRI inducida por antígeno (DNP-BSA). Se observó que el tratamiento de estas células con β-caroteno, zeaxantina, astaxantina y fucoxantina inhibió la degranulación mediada por la agregación del FcεRI vía unión IgE-antígeno, verificado al detectar reducción en cerca del 40% en la liberación de la β-hexosaminidasa (todos p<0,05, ANOVA), en una forma independiente a modificar la actividad catalítica de esta enzima o de inhibir la unión IgE-antígeno. Asimismo, los carotenoides redujeron la agregación de los receptores FcεRI en ambas células (p<0,05), el nivel de fosforilación de las tirosina quinasas Lyn y Fyn, inhibieron la activación y translocación de PKC-β, los niveles de calcio intracelular y la translocación del FcεRI hacia las balsas lipídicas inducida por antígeno (Figura 3). Estas descripciones muestran que los carotenoides de la dieta suprimen de forma importante la degranulación del mastocito mediada por la agregación de los receptores FcεRI para IgE y de eventos de señalización intracelular corriente debajo de dicho receptor, lo cual refuerza el importante papel modulador de los carotenoides sobre las reacciones inmunes de tipo alérgico.

Análogamente, un estudio reciente por Manabe et al.55 confirmó los efectos inhibitorios de los carotenoides evaluados en el estudio de Sakai et al.54, es decir, β-caroteno, zeaxantina, astaxantina y fucoxantina y de otros cinco carotenoides, incluyendo; β-criptoxantina, fucoxantinol, 3-hidroxiequinenona, licopeno y sifonaxantina sobre la degranulación inducida por antígeno en células RBL-2H3, en una forma independiente de la captura celular y generación intracelular de metabolitos derivados de estos pigmentos (Figura 3). Estas últimas evidencias sugieren que los efectos protectores del grupo de los carotenoides sobre las reacciones alérgicas, son mediados en gran medida por sus efectos inhibitorios directos sobre la degranulación inducida por antígeno-IgE sobre el mastocito.

Conclusiones

Evidencia epidemiológica en población pediátrica muestra que la ingesta regular y en altas dosis de los carotenoides dietarios reduce de modo muy importante los niveles séricos de IgE total, el riesgo de sensibilización atópica y protegen contra el desarrollo de enfermedades alérgicas, incluyendo; asma, rinitis, rinoconjuntivitis y dermatitis. Asimismo, la introducción de estos pigmentos en la dieta ha mostrado reducir la severidad y prevalencia del asma atópico en infantes y adolescentes, aun en presencia de factores de riesgo ambiental como el hábito de fumar y exposición a aeroalérgenos.

Igualmente, los niveles de carotenoides totales y específicos a nivel sistémico se han relacionado con el mantenimiento de la función pulmonar en adultos de ambos géneros sin patología respiratoria asociada. Inclusive, el consumo de carotenoides en altas dosis se traduce en mejoramiento de la función pulmonar en adolescentes y adultos fumadores, así como en individuos asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eventos relacionados con las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias atribuidas a estas moléculas. En contraste, el deficiente aporte dietario de carotenoides se traduce en factor de riesgo para el inicio vital más temprano y desarrollo de las alergias en la adolescencia y adultez, lo que a su vez correlaciona con la mayor prevalencia y severidad de estos trastornos en diversos grupos etarios y poblacionales a nivel mundial.

Los estudios epidemiológicos también sugieren la existencia de un metabolismo diferencial de los carotenoides desde el nacimiento hasta la edad adulta, entre géneros y entre niños y adultos con y sin patología alérgica, donde los atópicos exhiben mayor tasa metabólica de carotenoides específicos, esto es, α- y β-carotenos, β-criptoxantina, verificado al detectar menores niveles sistémicos de los mismos a pesar de un similar patrón de ingesta dietaria versus no atópicos en diferentes poblaciones. Observancias que nos permiten especular la existencia de diferencias en el control metabólico de estos pigmentos conferidas a nivel genético y/o epigenético, con lo cual se modificaría la respuesta inmune y, a su vez, el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas, explicando en parte, los hallazgos al parecer contradictorios de algunos estudios.

Apreciamos una escasez de estudios de cohorte prospectivos y de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen los efectos inmunomoduladores y clínicos de los carotenoides dietarios específicos −diferentes del grupo de los retinoides− sobre el estado alérgico en población pediátrica y adulta. Tampoco encontramos estudios que combinen enfoques epidemiológicos y analíticos, que permitan evaluar los niveles de aporte dietario de carotenoides y su correlación bioquímica con los niveles sistémicos de los mismos, sus isómeros y metabolitos y su asociación con parámetros clínicos de función pulmonar, sensibilización alérgica, síntomas y severidad de las alergias. Aún más, no hallamos estudios de intervención que empleando carotenoides en población de gestantes y lactantes atópicos o con historia familiar de atopia evalúen los efectos moduladores a mediano y largo plazo en la progenie respecto del desarrollo de alergias.

Por su parte, la evidencia experimental proveniente de modelos murinos y de cultivos celulares muestra que los carotenoides y varios de sus isómeros inhiben en forma dosis dependiente la proliferación de células mononucleares de sangre periférica, de células B funcionales y la producción de IgE en estas últimas, en parte al bloquear la expresión de transcriptos mRNA épsilon. Igualmente, en células del epitelio bronquial humano bloquean el nivel transcripcional, traduccional y liberación de importantes proteínas quimioatrayentes como la eotaxina y MCP-1. Similarmente, los carotenoides a nivel respiratorio en humanos reducen el recuento porcentual de neutrófilos y los niveles de actividad de elastasa neutrofílica en esputo inducido.

Los carotenoides actúan en macrófagos frenando la producción y liberación de mediadores inflamatorios; NO, PGE2, TNF-β, IL-1β, impiden la degradación del IκB-α y la translocación nuclear del NFκβ y reducen en este último la capacidad intrínseca de unión al DNA. En esplenocitos murinos suprimen la expresión de GATA-3 y ROR-γt. Asimismo, en células B frenan la producción y liberación de moléculas solubles inductoras de IgE, como CD23s y CD54s.

En modelos murinos de asma atópico reducen sustancialmente el infiltrado y recuento de células inflamatorias a nivel tisular y los niveles de citoquinas Th2 en vías aéreas superiores. También reducen la hiperreactividad de vías aéreas inducida por aeroalergenos, bloquean el nivel traduccional y actividad de MMP-9, la producción de peroxidasa eosinofílica, el nivel traduccional de GATA-3 y los niveles de IL-4 en muestras de lavado broncoalveolar.

Estos pigmentos a nivel local y sistémico disminuyen la producción de citoquinas Th2 y Th17, el recuento de células T productoras de IL-4, los niveles séricos de IgE específicos de OVA e incrementan el nivel transcripcional de t-bet y la producción de citoquinas Th1 en modelos murinos. De otro lado, en mastocitos los carotenoides inhiben la degranulación mediada por la agregación del receptor FcεRI inducida por antígeno, en parte al reducir la agregación de estos receptores, la translocación del FcεRI hacia las balsas lipídicas inducida por antígeno y el nivel de fosforilación de las tirosina quinasas Lyn y Fyn, inhiben la activación y translocación de PKC-β y los niveles del calcio intracelular.

Finalmente, no se han identificado y caracterizado receptores exclusivos de carotenoides en células y órganos de la respuesta inmune, a través de los cuales ejerzan sus efectos moduladores sobre la respuesta alérgica, mucho menos se conoce sobre el mecanismo de desaturación y elongación de los mismos, de la interacción y acción de precursores y metabolitos en alterar vías de señalización intracelular, regular mecanismos epigenéticos y/o genéticos que impacten el desarrollo de estas patologías.

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Modulación de la respuesta alérgica por los carotenoides de la dieta

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