Introducción

Dieciséis años atrás, F. N. Finkelstein, un médico norteamericano, llamaba la atención en un editorial del New England Journal of Medicine acerca de dos pacientes de su práctica, más bien geriátrica, que un tiempo después de comenzar a usar salmeterol como medida de mejorar la adherencia al tratamiento, ambos con asma crónica moderada a severa, presentaron insuficiencia respiratoria fatal en sus respectivas casas y fueron encontrados llamativamente con el inhalador de salmeterol en la mano.1 Este hecho sería un preludio para la controversia que se libraría años después (y que ya venía con el uso de los β2 agonistas de corta duración, short acting beta agonists [SABA]) acerca de dicho tipo de drogas. La naturaleza aparentemente inconsistente y controversial de la evidencia ha llevado a opiniones polarizadas al respecto.

La controversia acerca de la seguridad del uso regular de los agonistas β2-adrenérgicos fue iniciada cuando evidencia circunstancial relacionó dos epidemias de muertes por asma (en los años ´50 y ´70) con la introducción en el mercado de dispositivos dosificadores de altas dosis de dichas drogas. La primera de éstas fue en el Reino Unido, atribuida al uso de isoproterenol, y la segunda en Nueva Zelanda, con la introducción de altas dosis de fenoterol.2

En julio de 2005, un panel especial de la FDA (Food and Drugs Administration, Administración de Drogas y Alimentos) se reunió para evaluar si los β2 agonistas de larga duración (long acting beta agonists [LABA]) debían retirarse del mercado. Concluyeron que debían ponerse leyendas de advertencia sobre el riesgo aumentado de muerte con todos los LABA en el prospecto de la medicación, haciendo referencia a su uso solo en caso de no haber funcionado otra medicación previa.

Para muchos médicos que tratan pacientes con asma, las preocupaciones actuales parecerían estar mal fundamentadas; numerosos ensayos clínicos y metaanálisis recientes concluyen convincentemente que los LABA, especialmente cuando se agregan a corticoides inhalatarios (inhaled corticosteroids [ICS]), mejoran el control del asma y la función pulmonar, disminuyen la incidencia de exacerbaciones asmáticas y contribuyen sustancialmente a la mejoría de la calidad de vida de pacientes asmáticos, por lo que es difícil de asimilar la idea de que una medicación que mejora el asma en la mayoría de pacientes podría tener efectos adversos severos o aún fatales.2

La presente monografía recopila en forma exhaustiva la controvertida evidencia al respecto, siendo una mera revisión narrativa.

Evidencia

Las decisiones médicas, incluida la prescripción de tratamientos, deberían siempre estar basadas en la mejor evidencia disponible al respecto. Practicar la medicina de acuerdo con los preceptos de la medicina basada en pruebas asume que el médico debe familiarizarse con cuáles estudios y guías de expertos son relevantes para un paciente particular, y qué estudios evitan no distraer con variables confundidoras. Esto significa saber identificar la “mejor” evidencia para cada paciente. Si bien parece una tarea sencilla en algunos casos, en otros, como el desarrollado en la presente monografía, representa un desafío.

La jerarquía de la evidencia es una escala que permite saber la calidad de evidencia que aporta un determinado artículo. De mayor a menor calidad de evidencia, los tipos de publicaciones, en cuanto a tratamiento y daño se refieren, son: ensayo randomizado de n=1, revisión sistemática (RS) de ensayos controlados randomizados (randomized controlled trial [RCT]), RCT, RS de estudios observacionales sobre desenlaces cínicamente importantes, estudios observacionales sobre desenlaces clínicamente importantes, estudios fisiológicos (presión arterial, función respiratoria, capacidad de ejercicio, etc.) y finalmente observaciones clínicas no sistematizadas (serie de casos, reporte de caso, opinión de expertos).3

Estudios iniciales acerca de los LABA

Estudio SNSS (Salmeterol Nationwide Surveillance Study)

Fue un estudio de vigilancia epidemiológica en el Reino Unido, luego de haber salido a la venta el salmeterol (año 1993), que enroló 25.180 pacientes asmáticos y comparó en forma randomizada salmeterol vs. SABA agregados a la terapia habitual. La duración del estudio fue de 16 semanas. Se observaron 12 muertes en el grupo salmeterol (0,07%) versus 2 en el grupo placebo (0,02%) con un aumento del riesgo relativo de 3, no significativo pero con tendencia a demostrar un daño por salmeterol.9 Cabe destacar que un mayor número de pacientes del grupo comparativo (SABA) abandonaron el estudio, sin saber qué pasó con ellos, y quizás habrían tenido también efectos adversos severos.2 Basado en estos hallazgos, la FDA ordenó al manufacturador de salmeterol a realizar un mayor estudio que evalúe en forma explícita la mortalidad asociada a dicha droga (estudio SMART), en el cual se basa la principal evidencia acerca de la mortalidad de los LABA.

SMART (The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol)

El SMART (inteligente en inglés) fue publicado en Chest en enero de 2006. Fue un estudio multicéntrico, randomizado, ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de seguimiento observacional. Se realizó en 6.136 centros a lo largo de Estados Unidos, donde participaron 1.316 investigadores, y fue iniciado en junio de 1996 por recomendación de la FDA. Fue diseñado para comparar desenlaces respiratorios y asociados a asma en sujetos que recibían el tratamiento habitual solo (con agregado de placebo) o asociado a 42 μg de salmeterol vía inhalador de dosis medida (metered dose inhaler [MDI]). Hubo una sola visita clínica de randomización, y luego el seguimiento fue solo telefónico cada 4 semanas por un total de 28 semanas, luego de la cual tenían que retornar para devolver los inhaladores vacíos. Nunca se hizo evaluación de la adherencia a la medicación o el uso de medicación concomitante durante las llamadas telefónicas.4,5 El desenlace primario fue la combinación de muertes respiratorias o experiencias respiratorias casi fatales (intubación y asistencia respiratoria mecánica [ARM]); los secundarios fueron seis, a saber: (1) mortalidad por cualquier causa, (2) combinación de muerte por asma o experiencias casi fatales por asma, (3) muerte por asma, (4) muertes respiratorias (igual que el primario, pero sin estar combinado), (5) combinación de muertes por cualquier causa o experiencias casi fatales y (6) hospitalización por cualquier causa.4 El uso de desenlaces combinados se utiliza para aumentar el número de eventos totales, cuando el que uno busca es demasiado escaso, conjugándolo con otro de mayor ocurrencia para aumentar el N. El problema aparece cuando se quiere mezclar un desenlace importante (el buscado, p. ej., mortalidad) con uno no tan importante (p. ej., caída anual del FEV1).3 En el caso del SMART, el uso de desenlaces combinados parecería ser lógico y no tendencioso, siendo desenlaces duros, o clínicamente importantes.

Se utilizó el análisis por intención de tratar, es decir, cada individuo fue analizado en el grupo al cual fue asignado inicialmente, haya recibido la droga o no. El estudio se terminó prematuramente tras un análisis interino que había sido planeado de antemano, y en el cual no se llegó al punto de corte que se había establecido para terminar el estudio, pero de todas maneras el sponsor decidió terminarlo debido a la dificultad de reclutar pacientes y a los resultados preliminares en la subpoblación de raza negra.4 La falta de datos adecuados de seguridad de una droga debido a la terminación prematura del estudio puede afectar la relación riesgo/beneficio real que se percibe (sobreestimando el beneficio o infraestimando el riesgo) de implementarlo en la práctica clínica.3

Se realizaron análisis de subgrupos según el uso concomitante de ICS y la fase de reclutamiento (fueron dos fases diferentes, en las que se reclutaron pacientes por distintos métodos; en la primera, años 96 al 99, mediante propaganda en medios audiovisuales, y en la segunda, años 2000 al 2003, directamente por el investigador, aduciendo que, con dicha diferencia de estrategia de reclutamiento, durante la primera fase se pudo haber obtenido una población con asma menos controlado, ya que como se verá más adelante la mayoría de la muertes fueron durante esta primera fase).4 Nunca aclara el artículo original si estos análisis de subgrupos fueron planteados ad hoc o post hoc. Lo primero, pensar en ese detalle antes de tener los resultados, parece poco lógico en un estudio de tal magnitud; en cambio, lo segundo parece lo más probable, ya que como se dijo antes, coincidentemente las muertes fueron diferentes en los dos períodos de reclutamiento, lo cual antes de pasar a analizar los resultados, ya hace a los mismos tendenciosos.

Con respecto a los resultados, el número de pacientes reclutados fue de 26.355 (de 30.000 planeados, con opción a extenderlo a 60.000). Los pacientes de raza negra estaban en peor control previo como pudo verse, ya que comparado con el grupo de caucásicos el 11% menos no usaba ICS como medicación de base, un 21% más habían tenido una visita a emergencias en el año previo y un 13% más de pacientes que habían ido a emergencias al menos una vez en su vida.4 A pesar de la gran número de pacientes que reclutó este estudio, la cantidad de eventos del desenlace fue muy pequeña, por lo que habiendo presentado los resultados en términos relativos, se presta a una sobreestimación subjetiva del mismo cuando uno lo ve a simple vista. Por este motivo, siempre conviene evaluar los resultados en términos absolutos, con su respectivo número necesario para (dañar en este caso).

Los términos están expresados en riesgo relativo (RR), riesgo absoluto (RA) y número necesario para dañar (NND). El desenlace primario no tuvo diferencias significativas. En los desenlaces secundarios hubo una diferencia significativa para la combinación de muertes por asma y experiencias casi fatales por asma (RR=1,7; RA=0,12%; NND=833), muertes respiratorias (RR=2,1; RA=0,1%; NND=1.000) y muertes por asma (RR=4,3; RA=0,076%; NND=1.316). El número absoluto de muertes por asma fue de 13 pacientes de 13.176 en el grupo salmeterol (0,098%) y 3 pacientes de 13.179 en el grupo placebo (0,022%). Los resultados de esto en términos relativos tal como lo plantea el estudio sería que el recibir salmeterol durante 28 semanas vs. placebo aumenta 4,3 veces el riesgo de morirse por asma (RR=4,3). Pero en términos absolutos la lectura podría ser la siguiente: recibir salmeterol vs. placebo durante 28 meses hizo que se mueran un 0,076% más de pacientes, lo que equivaldría decir que hace falta tratar a 1.316 pacientes asmáticos con salmeterol durante 28 semanas para que uno se muera por asma. Cabe destacar que en las causas de muerte se puede observar que incluyeron pacientes con EPOC, siendo 2 de los 3 que murieron en el grupo placebo y 2 de 13 de los del grupo LABA, modificando la diferencia relativa pero no la absoluta.12

La separación de la población en negros y caucásicos no fue planeada ad hoc y por lo tanto no tiene ninguna validez; sin embargo, los resultados que se observaron en la raza negra difieren notablemente de la caucásica, con un desenlace primario significativo: combinación de muertes respiratorias y experiencias casi fatales (RR=4; RA=0,63%; NND=159), y los desenlaces secundarios combinación de muertes por asma y experiencia casi fatales por asma (RR=4,9; RA=0,63%; NND=159) y combinación de muertes por cualquier causa y experiencia casi fatales por cualquier causa (RR=2,1; RA=0,54%; NND=185).

Las explicaciones para estas diferencias entre caucásicos y afroamericanos fueron varias y motivo de numerosas publicaciones posteriores también. Pero mas allá de cualquier conjetura, la clave del hecho está en la randomización. Mas allá de que puede haber alguna diferencia real en el motivo por el cual la mortalidad fue mayor en afroamericanos, la randomización hace que un paciente tenga igual posibilidad de ir a un grupo o a otro, generando un balance entre los grupos de estudio en todos los factores conocidos y desconocidos. Es decir, al ser correctamente randomizado, en el grupo placebo había pacientes iguales que en el grupo experimental, con las mismas características (conocidas o no, por ejemplo polimorfismos genéticos); sin embargo, las muertes fueron mayores en el grupo salmeterol que en el grupo placebo. Se ha postulado que como el SMART no expresó en forma puntual el grado de uso de ICS (terapia recomendada como el más óptimo controlador de la enfermedad), y dado que numerosos estudios han demostrado una reducción relativa de hasta casi el 50% en los eventos severos relacionados a asma con la combinación ICS-LABA, se planteó que las muertes habrían sucedido en pacientes que recibían LABA solos, sin ICS.6 Nuevamente vamos a lo mismo: por más que no se haya sabido la cantidad exacta que recibían o no ICS, el estudio fue correctamente randomizado por lo que la cantidad de ICS estaba bien balanceada; de no ser así, hubiese ocurrido solo por el azar.

Explicaciones para la mayor mortalidad con LABA

Subsensibilidad. Los LABA empeorarían el control del asma debido a un mecanismo de retroalimentación negativo en el sistema adrenérgico debido a la estimulación sostenida de sus receptores. Esto induciría a la desensibilización o taquifilaxia (desacople de la unidad adenilciclasa-proteína G e internalización de los receptores a nivel de la superficie celular) y a la infrarregulación (down-regulation, disminución en la densidad de receptores y la expresión de genes de los receptores). También aumentarían la hiperrreactividad a pesar de mantener un cierto grado de broncodilatación, lo cual asociado a la menor sensibilidad a los SABA empeorarían el control del asma sin generar mayores síntomas que alerten al paciente.7,12 Esta subsensibilidad ha sido demostrada mediante la comprobación de la disminución del efecto de alivio inmediato de los SABA en el asma agudo; en un estudio se randomizó en forma cruzada a pacientes asmáticos a salmeterol vs. placebo, provocando luego con metacolina y evaluando el efecto broncodilatador con salbutamol posterior al desafío, y se vio que estaba significativamente disminuido luego de 7 días de usar LABA, y no mejoraba al dar alta dosis de SABA.7

Polimorfismo genético. Los diferentes polimorfismos del gen del receptor β adrenérgico, principalmente en la variante que resulta en una arginina en lugar de glicina en la posición 16 de la cadena de aminoácidos por una mutación en homocigosis Arg/Arg, han sugerido que estos pacientes tienen una mayor declinación anual del flujo aéreo con empeoramiento del control de asma cuando usan LABA. Este genotipo ocurre en aproximadamente un sexto de la población de Estados Unidos, y es desproporcionadamente mayor en ciertos grupos étnicos como los afroamericanos, que conformaban hasta el 18% de la población del estudio SMART.7,8 En un metanálisis de 6 RCT de pacientes asmáticos tratados con ICS en los cuales se probaba LABA vs. placebo como droga sobreagregada, se comparó el efecto broncoprotector a la metacolina o AMP en 3 grupos de pacientes con los genotipos de receptores arginina-16 homocigotas, arginina-16 heterocigotos y glicina-16 homocigotas. Se vio una pérdida significativa de la broncoprotección inicial generada por los LABA al comparar la primera y la última dosis, por lo que se cree que en el tiempo iría aumentando lentamente el tono de la pared bronquial en estos individuos.7 El estudio SMART no midió la diversidad genotípica, pero se estima que un quinto de la población afroamericana es homocigoto para la arginina en la posición 16 del receptor, mientras que un sexto de la población blanca lo es también, por lo que la población blanca incorporada en el estudio con dicho genotipo era 3,3 veces mayor que la afroamericana; se esperaban más muertes en la población blanca de acuerdo con estas observaciones, y ello no ocurrió.9

Inflamación. Se ha visto que el uso de LABA solo, sin ICS, mantiene un tono bronquial que le permite estar más dilatado, mejorando los síntomas diarios, pero con una progresiva inflamación bronquial que desembocaría en una reagudización, o a largo plazo en remodelación bronquial y pérdida permanente de función respiratoria.7,9 Menos del 50% de la población del SMART usaba ICS previo al ingreso al estudio, y en los afroamericanos era tan pocos como el 38%. Esto trae dudas serias sobre las bases éticas de este estudio, dado que la mayoría de los pacientes no recibían el tratamiento más costo-efectivo para su enfermedad de base.7

Afroamericanos. Además de tener mayor prevalencia de polimorfismo genético del receptor beta adrenérgico, se ha visto que en Estados Unidos las tasas de mortalidad por asma son mayores en afroamericanos que viven en áreas pobres de grandes urbes, constituyendo esto un factor de riesgo per se. Quizás el hecho de la pobreza se asocie a una menor accesibilidad a los ICS.9 Otro estudio del 2011 demostró una tasa de fallo del tratamiento mayor en afroamericanos comparados con caucásicos (odds ratio [OR]=2,1; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,3-3,6).10

Desenlaces duros. Muchos estudios han mostrado menos exacerbaciones con LABA, y por otro lado también se vio mayor mortalidad asociada a ellos. Esta discordancia se explicaría por la elección en los estudios, como desenlace, a la variación del pico espiratorio flujo (PEF) como medida de exacerbación, y debido a que en los pacientes con placebo las variaciones del PEF son mayores por el uso solo de SABA, otorgaría matemáticamente un teórico beneficio en las exacerbaciones a los LABA.12 Otra explicación, aún no demostrada, es que existirían dos mecanismos diferentes de exacerbaciones asmáticas, diferentes en su naturaleza en sí, en las cuales las más leves se verían beneficiadas y mejoradas por los LABA y las severas mostrarían una influencia negativa de dichas drogas. Esto ha sido observado con el formoterol.2

Toxicidad cardíaca. Los LABA prolongan el intervalo QT corregido (QTc) del electrocardiograma de manera significativa, dependiente de la dosis y de la conformación genética del receptor adrenérgico en el sistema de conducción cardíaco. El síndrome de QTc prolongado es un factor de riesgo para el desarrollo de torsades de pointes, en concomitancia con el aumento de la dispersión transmural de la repolarización, hecho mediado simpáticamente y sabido que se estimula con LABA. La presencia de QTc prolongado depende de diversos polimorfismos genéticos demostrados ser más heterogéneos en la población de raza negra.11

Estudios observacionales

Una de las principales objeciones que tuvieron tanto el SNS como el SMART (randomizados) fueron la poca cantidad de eventos severos incluida la muerte, para la cantidad de pacientes enrolados. Una forma de obtener mayor cantidad de muertes es mediante estudios observacionales más largos, si bien la calidad de evidencia que aportan es menor. De esta manera, en un estudio caso control realizado en el Reino Unido con un cuarto de la población general, se observó en un total de 532 muertes por asma, que no había diferencia significativa en pacientes que recibían LABA o no, resultados opuestos a los observados en estudios randomizados.12 En ninguno de los estudios caso-control llevados a cabo hasta la actualidad se pudo demostrar un aumento de la mortalidad por LABA.19

Estudios publicados con posterioridad a la recomendación de FDA de 2005

La mejor forma de dilucidar la realidad cuando se tiene evidencia conflictiva con respecto a algún tema médico (como es el caso del beneficio por un lado y la mortalidad por otro asociado a los LABA) es mediante la apropiada y correcta formulación de una revisión sistemática (RS) al respecto. Una RS es un resumen de los resultados de una investigación bibliográfica acerca de alguna pregunta médica en particular, hecho de manera metódica y reproducible para evitar sesgos y errores en la información. La expresión numérica de los datos reunidos, cuando es factible de reunirlos, es lo que se denomina un metaanálisis. Los pasos de realización y los criterios que deben cumplir para lograr darle validez a una revisión sistemática son claves, y la omisión de diferentes pasos o elementos de una RS la invalida como tal y por lo tanto cualquier conclusión a la que pueda llegar.3

Cinco meses más tarde de la publicación del SMART, se publicó la primera RS acerca de la mortalidad y eventos adversos severos asociados a LABA.13 El objetivo de ésta era evaluar las exacerbaciones severas de asma con hospitalizaciones, ataques de asma casi fatal y muertes por asma asociados a LABA comparado con placebo. La búsqueda fue exhaustiva pero les faltó buscar información no publicada en revistas de difusión médica, como congresos y contacto directo con laboratorios manufacturadores, lo que podría inducir a un sesgo de publicación. Incluyeron estudios randomizados de LABA controlados contra placebo de más de 3 meses de duración, de muy buena calidad metodológica al evaluar la validez de cada uno. Dos observadores independientes extrajeron datos y seleccionaron finalmente los artículos incluidos, sin mencionar si calcularon o no algún tipo de medición del acuerdo interobservador (como el índice de kappa, que permite estimar el grado de reproducibilidad). Realizaron una hipótesis de heterogeneidad a priori acerca del tipo de LABA, y de pacientes pediátricos vs. adultos. Los datos fueron analizados y reunidos mediante el modelo estadístico de efecto fijo.

Resultados: se encontraron 47 estudios, de los cuales se excluyeron del análisis 28 porque no proveían la información adecuada sobre exacerbaciones o muertes por asma. El análisis primario se realizó entonces con 19 estudios, con 33.826 pacientes. Las hospitalizaciones por exacerbaciones de asma fueron mayores en el grupo LABA (OR=2,6; IC95%: 1,6-4,3), al igual que los episodio de asma casi fatal (OR=1,8; IC95%: 1,1-2,9). En el análisis de los datos sobre mortalidad por asma en base a intención de tratar, el aumento del riesgo absoluto fue de 0,06% en 6 meses con LABA, con un NNT de 1667, lo que significa que hay que tratar 1.667 pacientes con LABA comparado con placebo durante 6 meses para que haya una muerte. No hubo diferencias al analizar niños vs. adultos, en los dos subtipos de LABA estudiados. Se evaluaron por separado los estudios en donde más del 75% de los pacientes usaban concomitantemente ICS, y el riesgo de hospitalizaciones permaneció significativo.12

Una de las principales críticas que se le hizo a la RS de Salpeter y cols. es que incluyeron solo estudios que evaluaban salmeterol (con o sin ICS) vs. placebo (con o sin ICS), por lo tanto el uso concomitante de ICS no era controlado ni reportado, y solo algunos de los estudios que daban esa información pudieron ser analizados para ver si habían diferencias con o sin ICS. Muchos postulan que deberían haber sido incluidos estudios aunque no utilizaran placebo, como los de LABA/ICS vs. ICS solos.14-16

Otros metaanálisis publicados, como el de la biblioteca Cochrane (véase más adelante), en el que se incluyeron solamente pacientes que recibían ICS con o sin LABA, no reflejaron mayor mortalidad asociados a éstos, en contrapartida de lo publicado por Salpeter, por lo que la mayor mortalidad en éste se atribuiría al uso de LABA solos sin ICS.11

Otra RS por el mismo grupo evaluó ambos LABA con ICS concomitante como requisito (por lo cual el estudio SMART no fue incluido). Incluyeron 62 RCT con 29.000 pacientes. Hubo 3 muertes en total y 2 intubaciones con ARM (todas en grupo LABA, sobre 15.710 pacientes), y no se pudo sacar conclusiones por la extremadamente baja tasa de mortalidad. Las diferencias en las hospitalizaciones por asma (OR=0,74; IC95%: 0,53-1,03) y eventos adversos serios por asma (OR=0,75; IC95%: 0,54-1,03) no fueron significativas. La mortalidad global tampoco fue significativamente diferente en ambos grupos (OR=1,26; IC95%: 0,58-2,74). La principal diferencia con el metaanálisis de Salpeter es que no utilizó artículos que no hayan usado expresamente ICS en todos los pacientes, y de los 62 artículos, solo 1 compartieron en común ambas RS. El número de pacientes fue algo similar al de Salpeter, y las conclusiones a las que llegaron fueron algo diferentes. En realidad no pudo demostrar que haya mayor mortalidad con LABA al tomar concomitantemente ICS, lo sugerido por todas las guías actuales.17

Rodrigo y cols. publicaron una RS manteniéndose aséptico del apoyo de la industria, donde evaluaron ambos LABA con y sin ICS concomitantes, incluyendo información no publicada de la propia industria farmacéutica. Las características metodológicas de la RS fueron correctamente formuladas. Incluyeron 92 RCT con más de 74.000 pacientes. Los LABA como monoterapia disminuyeron las exacerbaciones con requerimiento de corticoides sistémicos (crisis leves) (RR=0,8; IC95%: 0,73-0,88; NNT=24) y disminución de las crisis severas que requirieran hospitalización; pero aumentaron la mortalidad por asma en casi 4 veces (RR=3,83; IC95%: 1,21-12,14; NNH=1.824); este efecto negativo se vio aumentado en niños que recibían salmeterol y cuando la duración del tratamiento era mayor de 12 semanas. Contrariamente a esto se vio que los LABA + ICS redujeron las exacerbaciones (RR=0,73; IC95%: 0,67-0,79; NNT=20) y las hospitalizaciones (RR=0,58; IC95%: 0,45-0,74), sin aumentar la mortalidad por asma en forma significativa. La presente RS hace un análisis más exhaustivo que la de Salpeter y cols. acerca de las causas de mortalidad y de internaciones, de las cuales varias que no habían sido por asma fueron incluidas como tales en esta última RS.18

Estudios realizados con cada LABA por separado

En otras RS llevadas a cabo por los fabricantes de salmeterol y formoterol por separado tampoco se pudo observar mayor mortalidad por estos.11 Por ejemplo, se llevó a cabo una RS acerca de la seguridad del formoterol en pacientes con ICS. Incluyeron 16 estudios con cerca de 10.000 pacientes. No se vio aumento de la mortalidad por formoterol, y las hospitalizaciones y eventos adversos severos por asma se redujeron con fomoterol/ICS comparado con ICS solos (OR=0,59 y 0,58, respectivamente, ambos significativos).19

Un año más tarde se llevó a cabo otra RS sobre formoterol, incluyendo datos no publicados aportados por los dos principales fabricantes; incluía RCT de más de 4 semanas de duración, y concluyó que la RS tenía insuficiente poder estadístico para determinar si el formoterol aumenta o no el riesgo de muerte. Sin embargo, la tendencia hacia aumentar el riesgo de muerte 2 a 3.2 veces no son concluyentes y apoyan la evidencia de que los LABA podrían en ciertas circunstancias aumentar el riesgo de muerte por asma. En 62 RCT con un total de 49.327 sujetos encontraron 42 muertes (9 por asma); el OR para mortalidad por cualquier causa fue de 1,1 (IC95%: 0,6-2,2) a favor de formoterol y la mortalidad por asma tuvo un OR=2,7 (IC95%: 0,5-26,7), ambos no significativos. Esta RS cuenta con la ventaja de haber podido incluir vasta información aportada por la industria farmacéutica, al igual que datos acerca de la mortalidad de los pacientes que no siempre salen en las publicaciones oficiales. También intentó sortear la dificultad de agrupar datos numéricos (metaanálisis) cuando los eventos son tan raros y escasos, mediante el análisis alternativo con 3 diferentes métodos estadísticos, llegando en todos los casos a la misma conclusión. Estas dificultades se ilustran con la estimación matemática de que haría falta un RCT de 270.000 pacientes para demostrar un aumento de 1,5 veces de la mortalidad por cualquier causa por LABA (con un poder del 90%).20

Un estudio observacional sobre RCT del año 2009, llevado a cabo por Sears y cols., evaluó la seguridad del formoterol comparado con otras medidas que no incluyesen LABA, sin y con ICS, y además el formoterol solo vs. formoterol + ICS. Utilizó como base de datos la administrada por uno de los fabricantes de la droga (Astra Zeneca), incluyendo todo tipo de RCT que incluya a formoterol en alguna de sus ramas, de 3 a 12 meses de duración, con un total de 64 RCT y 68.004 pacientes.21 La mortalidad atribuida a LABA fue no significativa (RR=1,57; IC95%: 0,31-15,1), y para eventos adversos serios (SAE) asociados a asma fue mejor para formoterol (RR=0,68; IC95%: 0,57-0,81). Entre los pacientes que recibían ICS previo al ingreso al estudio los resultados mostraron similar tendencia (RR=2,32; IC95%: 0,30-105; y RR=0,63; IC95%: 0,49-0,96, respectivamente). En el grupo de pacientes que recibía ICS en forma documentada como parte de la intervención del estudio, y no era solamente un dato de haberlo tomado previo al ingreso al estudio, la mortalidad fue mayor con formoterol/ICS (3/11.773) que con ICS solo (0/8.102) con un RR infinito. Los SAE por asma fueron más bajos con formoterol/ICS (OR=0,69; IC95%: 0,49-0,96). No se observó mortalidad en la raza negra, si bien el porcentaje total era muy pequeño. En un análisis suplementario se incluyeron todos los estudios anteriores sin restricción de tiempo de duración, incluyendo estudios de seguridad a largo plazo, estudios en asma agudo en salas de emergencias, estudios de farmacocinética y de tolerancia a altas dosis, estudios de broncoconstricción inducida por metacolina y los terminados prematuramente, llegando a 117 RCT con 78.339 pacientes, con resultados similares.20

El análisis de la calidad del presente artículo, muestra que no cumple con los criterios de validez de una RS, porque no lo es. La búsqueda solo incluyó artículos en la mencionada base de datos, no es exhaustiva ni completa y no hace referencia a la reproducibilidad de la extracción de datos de los estudios primarios, ni a la calidad metodológica de éstos. No hace referencia alguna a diferentes hipótesis de heterogeneidad ni a si la probaron en la agrupación de datos (que muy probablemente haya existido dada la naturaleza diferente de los estudios “mezclados”). La inclusión (por más que sea en forma suplementaria) de estudios diferentes y no RCT, es totalmente inválida. Cabe destacar que si bien este estudio no pasa los criterios de validez de una RS, tampoco se anuncia ni se jacta de tal, y en todo momento hace autorreferencia como de “revisión exhaustiva y observacional”; no obstante, es la más grande hasta la fecha sobre formoterol.

Nelson y cols. (autores del SMART) publicaron en el 2010 una nueva RS sobre formoterol vs. placebo, sin corticoides obligatorios, utilizando todos los artículos aportados por el fabricante para el reporte de la FDA del 2008 (véase más adelante). Se incluyeron 42 RCT con 23.510 pacientes, de los cuales más del 80% recibieron ICS. La mortalidad por cualquier causa fue no significativamente menor en el grupo formoterol (RR=0,64; IC95%: 0,14-2,92). Las hospitalizaciones por asma también fueron menores con formoterol, casi alcanzando la significancia estadística (RR=0,73; IC95%: 0,54-1,01). Estos resultados no variaron según edad, dosis usada de formoterol o raza. Cabe destacar que esta RS no incluyó el vasto número de artículos abiertos, ni observacionales como la anteriormente descripta, e incluyó muchos más artículos que la misma revisión de la FDA dado que incorporó los que usaban dosis no aprobadas en Estados Unidos de América (EE.UU.).22

Otra publicación acerca de salmeterol solamente también hizo su parte respecto a evaluar su seguridad al ser indicado con ICS obligadamente. Se trata de una RS de 66 estudios financiados por el fabricante, con un número de 20.966 pacientes, con estudios cortos en duración, solo 26 duraban más de 12 semanas, en los cuales se vio solo una muerte, en el grupo salmeterol. No se observó aumento significativo en las hospitalizaciones por asma (OR=1,07; IC95%: 0,66-1,73). Las muertes e intubaciones/ARM no pudieron calcularse debido al número bajo de eventos.23

RS de la Cochrane Library

La Biblioteca Cochrane (The Cochrane Library) es el principal producto de la colaboración Cochrane. Es una publicación electrónica que se actualizada cada tres meses y se distribuye mediante suscripción anual en CD o a través de internet. Es una colección de base de datos sobre RCT en medicina y otras áreas de la salud relacionadas con la mejor calidad metodológica posible, revisada en forma exhaustiva. Tres RS al respecto de los LABA se han llevado a cabo, todas por el mismo autor (Cates CJ).

Una RS sobre salmeterol vs. placebo o SABA (sin ICS como parte obligada de las intervenciones) de al menos 12 semanas de duración arrojó un resultado de 32 RCT con 62.815 pacientes. Se vio un aumento no significativo de la mortalidad por cualquier causa (Peto OR=1,33; IC95%: 0,85-2,08); aumento significativo de los SAE (Peto OR=1,15; IC95%: 1,02-1,29), sin diferencias significativas entre niños y adultos. En el subgrupo de pacientes sin ICS concomitantes (recordar que era permitido el uso pero no obligatorio) la mortalidad fue significativamente más alta con salmeterol (OR=9,52; IC95%: 1,24-73,09).24,25 En otra RS con formoterol con similar diseño (ICS permitido pero no obligatorio) se encontraron 22 RCT con 8.032 pacientes. No fue posible demostrar un aumento en la mortalidad debido al escaso número de eventos (solo 3 en grupo formoterol y ninguno en placebo); los SAE fueron significativamente más altos en el grupo formoterol (Peto OR=1,57; IC95%: 1,06-2,31), aún significativo cuando se ajustó por pacientes que recibían ICS.26

Finalmente realizaron otra RS con estudios donde se hayan comparado cabeza a cabeza ambos LABA, incluyendo 4 RCT con 1.272 pacientes (adultos y niños), sin ICS obligatorio. Todos los pacientes usaban ICS, y ni la mortalidad ni los SAE fueron significativamente diferentes entre ambas drogas.27

Reunión de la FDA en 2008

Ante la gran discrepancia en los resultados de los distintos RCT y metaanálisis publicados hasta entonces, la FDA, en un intento de poner punto final a la discusión, exhortó a los fabricantes a proveerlos de todos los RCT no publicados (y posiblemente “escondidos” hasta entonces) para reunirlos en un nuevo metaanálisis a principios del año 2008. Se incluyeron 110 estudios con 60.954 pacientes y se encontró una diferencia de riesgo (risk difference [RD]: es el riesgo adicional para el desenlace por cada 1000 pacientes tratados con LABA vs. no-LABA; el 0 indica no riesgo) de 0,40 (IC95%: 0,11-0,69), muertes o intubaciones (RD=0,57; IC95%: 0,01-1,12) y hospitalizaciones (RD=2,57; IC95%: 0,9-4,23). Al separar con y sin ICS, los LABA solos aumentaron significativamente el riesgo, mientras que con ICS no fue así (RD=3,63; IC95%: 1,51-5,75; y RD=0,25; IC95%: –1.69-2.18 respectivamente, recordar que la línea de no efecto es el cero).28,35

En el reporte de la FDA, los estudios realizados con las dosis no aprobadas de formoterol en Estados Unidos (las usadas de los 4 a los 11 años) fueron excluidos del análisis, lo que explicaría la diferencia de los resultados en las hospitalizaciones con respecto al artículo de Nelson y cols.21

Estudios publicados con posterioridad a la recomendación de FDA de 2008

Cuando los datos publicados hasta el momento parecían tranquilizar y opacar la RS de Salpeter y cols. del 2006 en la que adoleciendo de fallas metodológicas anunciaba mayor mortalidad de LABA vs. placebo, en abril de 2010 publicó una nueva RS, esta vez sobre lo que llamaron eventos catastróficos (combinación de muerte e intubaciones) sobre ambos LABA con y sin ICS obligatorios. En esta nueva RS refieren que los eventos catastróficos han sido mayores con LABA en todas las RS publicadas hasta ahora, pero no significativos debido al insuficiente número de pacientes por elegir siempre un subgrupo de pacientes (uno u otro LABA, adultos, solo dosis aprobadas en EE.UU., etc.). Esta vez no cometieron el error de incluir pacientes solamente con placebo, y no hubo ningún tipo de apoyo por la industria. Incluyeron RCT de más de 3 meses de duración, y excluyeron del análisis a los que no habían tenido ningún evento catastrófico (lo cual se pone en tela de juicio sobre si es válido hacer o no). Solo se incluyeron 10 estudios en el análisis, con 36.588 participantes, de los cuales usaban ICS solo el 48% (incluido el SMART). No hubo heterogeneidad entre los estudios incluidos. Los eventos catastróficos fueron mayores en el grupo LABA (Peto OR=2.10; IC95%: 1,37-3,22) en conjunto, y separado con y sin ICS (con ICS el Peto OR fue de 3,65, IC95%: 1,39-9,55). En total se consideran entre 3 y 16 muertes por cada 10.000 pacientes tratados por un período de 5 meses.29

Un estudio observacional retrospectivo llevado a cabo por de Vries y cols. en el Reino Unido en 2010, sobre una base de 507.966 pacientes, evaluó con una compleja metodología el riesgo en el tiempo de cada individuo según la utilización de LABA con o sin ICS en base al grado de severidad del asma y del escalón de tratamiento en el cual se encontraba, no hallando diferencias significativas en la mortalidad por LABA.30

Una RS reciente sobre salmeterol publicada por Weatherall y cols. incluyó estudios de la base de datos de GlaxoSmithKleine (base aportada a la FDA para el reporte del 2008, véase más adelante) con 215 estudios y 106.575 pacientes, con 35 muertes en el grupo salmeterol (86% de éstas aportadas por el SMART y el SNSS). Este aumento de la mortalidad fue estadísticamente significativo (OR=2,7; IC95%: 1,4-5,3). En 54 de los estudios donde se comparaba contra placebo, el OR fue de 7,3 (IC95%: 1,8-29,4) y en los 127 estudios restantes con ICS la mortalidad fue no significativamente mayor (OR=2,1; IC95%: 0,6-7,9). Se destaca que en los 63 estudios donde se usaba la combinación salmeterol/ICS en un solo dispositivo no hubo muertes.31,32

Finalmente, en abril de 2011 la FDA encomendó nuevamente a los cuatro manufacturadores de LABA en el mundo la realización de 5 estudios de LABA vs. LABA/ICS en diferentes poblaciones de adultos y niños para evaluar la seguridad. Dichos estudios multinacionales están llevándose a cabo actualmente, incluso en la Argentina.33

Información del ámbito local

Contamos con información observacional local también al respecto. En un estudio de riesgo observacional llevado a cabo por el proyecto EAGLE, que incluyó 19 centros hospitalarios de España y países de Latinoamérica (incluida Buenos Aires), se observó en una cohorte retrospectiva de 1.543 pacientes internados con crisis asmáticas graves y tratados previamente con LABA + ICS vs. ICS solos vs. nada, que el grupo LABA/ICS no tuvo mayor mortalidad, ni reacciones adversas severas asociadas a asma, y presentaron mejor FEV1 al alta hospitalaria luego de una reagudización.34

Conclusión

Primero y principal hay que enfatizar en el uso de las guías de práctica clínica actuales, de diferentes sociedades y lugares. Todas le han dado a los LABA el lugar correcto donde deberían estar según la bibliografía disponible al respecto, y de acuerdo con cualquiera de ellas, se recomienda nunca usar los LABA como terapia inicial.8

Cabe destacar que algo que respalda la recomendación de usar los LABA asociados a ICS es que éstos tienen una acción beneficiosa que es aditiva, y no sinérgica, ya que actúan ambos en vías metabólicas diferentes del músculo liso y de la inflamación respectivamente, complementándose sus efectos.7

Las guías GINA (Global Initiative for Asthma) preconizan el inicio de los LABA en el tercer escalón de control del asma, en pacientes con síntomas persistentes.7,35 No obstante, los resultados del estudio GOAL sugieren la prescripción de la combinación LABA/ICS en el escalón 2 de control en lugar del 3, ya que demostraron que es mejor que los ICS solos en cualquier tipo de severidad del asma.7

Deberíamos estar conscientes de que, dado que los pacientes con asma constituyen una población heterogénea en términos de endotipos, severidad, historia natural y respuesta al tratamiento requerirán diferentes dosis de ICS para suprimir adecuadamente la inflamación de la vía aérea y evitar los cambios estructurales a largo plazo. Existen dificultades para decidir cuándo se ha suprimido adecuadamente la inflamación y se ha disminuido adecuadamente la hiperreactividad con las medidas de control convencionales, como la espirometría. Si bien se ha demostrado un efecto dosis respuesta con menos o más de 1.000 µg/día de beclometasona o equivalente, evaluar el momento justo de cuándo se deberían iniciar los LABA se torna extremadamente dificultoso en la práctica diaria.7

El lugar ideal para los LABA sería para los pacientes moderados a severos, especialmente aquellos con deterioro permanente de la función respiratoria (FEV1<80%), exacerbaciones frecuentes, síntomas persistentes o alto consumo de SABA y dosis óptimas de ICS. En pacientes con LABA que presentan crisis severas o casi fatales, la suspensión del fármaco y el uso de otros controladores asociados como los antileucotrienos sería lo mas lógico.7

No habría que ser tan taxativos como la Dra. Salpeter, autora de metaanálisis acerca de los LABA, que asegura que ella cree practicar una responsable medicina basada en pruebas al no usar en absoluto beta agonistas en su práctica clínica.36

La realización de un nuevo gran RCT con diseño ideal para demostrar fehacientemente lo que toda la evidencia previa no pudo hacer sería utópico. Se ha estimado que en un supuesto RCT de LABA con uso mandatorio de ICS vs. placebo/ICS, en una randomización 1:1 (o sea solo dos grupos) y con poder estadístico suficiente para demostrar que la mortalidad es significativamente mayor, se requeriría un tamaño de muestra de 4.384.000 pacientes. Debido a esto, deberíamos poner en orden y analizar correctamente la más que suficiente evidencia disponible hasta hoy. Para disminuir el tamaño requerido de la muestra se podría establecer un desenlace compuesto de mortalidad con intubaciones, lo que arrojaría un número necesario de 640.000 pacientes, aún impracticable (teniendo en cuenta que los intervalos de confianza aún serían demasiado amplios y pasarían por la línea de no efecto). Para llegar a un número lógico se podría combinar en un desenlace la muerte, las intubaciones y las hospitalizaciones, pero esto llevaría a un resultado falso, ya que se vio en prácticamente todos los metaanálisis anteriores una tendencia a favorecer los LABA en las hospitalizaciones.37

Es altamente improbable que algún nuevo metanálisis de los datos existentes provean con diferentes respuestas con respecto a los disponibles hasta hoy. Quizás la mejor solución sea la comercialización de LABA en forma combinada en el mismo aerosol, para evitar su disponibilidad como monodroga.38

En conclusión, la decisión de prescribir o continuar prescribiendo LABA debería basarse en la determinación de los riesgos y los beneficios hecha en cada paciente particular, en una “sociedad” con su médico, mediada por una correcta explicación y valoración de la información disponible al respecto. Nunca usar LABA en monoterapia, siempre en combinación con ICS y en lo posible en un mismo inhalador. De esta manera vamos a estar proveyendo a nuestros pacientes asmáticos moderados a severos con una terapia combinada cuyos beneficios se sustentan en extensa y sustancial información científica.

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Controversia sobre el uso de agonistas beta de larga duración y mortalidad. Análisis crítico de la bibliografía

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