Tabla 1. Características clínicas de la IM-ADR, mecanismos inmunológicos y fármacos asociados.

Introducción

La infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es considerada como una de las principales pandemias de la humanidad. En promedio, 1,5 millones de personas contrajeron la infección por el VIH en 20221. En Colombia se diagnosticaron 12.919 casos de VIH en el mismo año2. Gracias a la Terapia Antirretroviral (TAR) la mortalidad y las comorbilidades en los pacientes VIH positivos han disminuido en el mundo, llevando a considerar esta enfermedad como una patología crónica y tratable1. Sin embargo, las Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM) son frecuentes en los pacientes que reciben la TAR3,4; factores genéticos, la presencia de coinfecciones o infecciones latentes, la polifarmacia, el grado de inmunosupresión, alteraciones metabólicas y la actividad de la proteína viral Tat pueden contribuir en su presentación5,6.

Las RAM se pueden clasificar en 2 tipos. Las Tipo A son las más frecuentes, son predecibles y están en relación con las propiedades intrínsecas del medicamento. La gran mayoría se producen como resultado de un aumento en la acción farmacológica del medicamento cuando se administra a la dosis terapéutica habitual7. Las Tipo B, son reacciones que no se relacionan con las acciones farmacológicas del medicamento y, por tanto, son impredecibles. Excepcionalmente son dosis dependientes y con una morbimortalidad superior a las de Tipo A. Dentro de este tipo están las reacciones de hipersensibilidad (RH) mediadas por mecanismos inmunológicos, las cuales se evidencian en aumento7.

Las Reacciones Adversas a Medicamentos Inmunomediadas (IM-ADR, del inglés, immune-mediated adverse drug reactions) son un subtipo de RAM Tipo B que, usualmente, se presentan en las primeras seis semanas de iniciado el fármaco y son de 10 a 100 veces más comunes en pacientes con VIH, con un predominio de manifestaciones cutáneas, principalmente, con exantemas morbiliformes, con resolución en la mayoría de los casos bajo manejo farmacológico. No obstante, otros tipos menos frecuentes de IM-ADR pueden asociase a un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad8,9. Vale la pena mencionar que existen diversos mecanismos asociados a la presentación de las IM-ADR, los cuales se basan en la clasificación de Gell y Coombs10. En nuestro medio se desconoce el comportamiento epidemiológico de las IM-ADR, a pesar de que en la consulta médica se observan con frecuencia. El objetivo de esta revisión, por tanto, es dar a conocer aspectos básicos y clínicos de las IM-ADR asociadas a la TAR, como a otros fármacos de uso rutinario en pacientes VIH.

Factores asociados con IM-ADR

Genéticos

Las causas de las IM-ADR en los pacientes VIH son multifactoriales. Desde el contexto genético existen haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) asociados con síndrome de hipersensibilidad a medicamentos (DHS del inglés, drug hypersensitivity syndrome). El más estudiado es la asociación entre abacavir con el antígeno leucocitario humano (HLA, del inglés Human Leukocite Antigen) B570111, pues cerca del 5% de los pacientes que reciben abacavir presentan manifestaciones clínicas como fiebre, escalofríos, náuseas, vómito, exantema, astenia, taquipnea, faringitis, tos, alteración en pruebas de función hepática, entre otras11. Estos síntomas se resuelven en promedio a las 72 horas después de suspendido el fármaco. La asociación de Síndrome de Stevens Johnson o de necrólisis tóxica epidérmica (SJS/TEN) con abacavir es baja. La reexposición a abacavir está contraindicada dada su asociación con hipotensión fatal asociada a anafilaxia12. Es importante mencionar que en Colombia la prevalencia del HLA-B5701, de acuerdo con el estudio de Martínez et al., varía en un rango entre 0-11,4%, dependiendo del departamento de origen, siendo la prevalencia más alta en Caldas13. Por otra parte, el HLA-B35 se encuentra asociado a hipersensibilidad con nevirapina. Aproximadamente, entre el 6 y el 21% de los pacientes que la reciben experimentan exantema, fiebre o hepatitis13. En casos de manifestaciones cutáneas de hipersensibilidad en pacientes que reciben nevirapina o efavirenz el alelo HLA-DRB1*01 tiene una asociación importante14. El alelo HLA-B*1301 se encuentra asociado con DHS a dapsona, se pueden encontrar diversos síntomas como fiebre, manifestaciones cutáneas moderadas a severas como SJS/TEN; adicionalmente, existe asociación con nefritis, falla renal, inclusive riesgo de mortalidad con un rango entre el 9,9-12,5%15.

Inmunológicos

Una reacción de hipersensibilidad puede ocurrir si se presenta exposición a un agente causal en un individuo susceptible. En las IM-ADR puede existir el mecanismo de activación inmunológica con presentación antigénica clásica, generando memoria inmune; sin embargo, en los casos en donde no existe una exposición antigénica previa o sensibilización, se presenta, según el modelo propuesto por Pichler y colaboradores, una interacción cruzada, no covalente, de un fármaco con un receptor específico como el receptor de las células T (TCR) o con el miembro X2 del receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas, proteína que en humanos está codificada por el gen MRGPRX2, el cual es más abundante en mastocitos cutáneos16. Posterior a esta interacción se desencadena una respuesta inflamatoria no adaptativa independiente de inmunoglobulina E (IgE). Esta teoría es conocida como interacción farmacológica (Pi, del inglés pharmacological interaction)17,18.

Otro mecanismo de generación de hipersensibilidad es la haptenización, que se define como la unión no covalente entre proteínas del huésped a diversos fármacos que por su pequeño tamaño (menor de 1000 daltons) no generan una respuesta inmune. Las proteínas haptenizadas podrían ser degradadas intracelularmente por vía proteasomal o lisosomal y los péptidos generados, expuestos en la superficie de células presentadoras de antígeno para su reconocimiento por células efectoras19. Además, las proteínas pueden ser secretadas en estructuras microvesiculares, que, a su vez, son reconocidas igualmente por células efectoras. Este mecanismo es considerado en la generación de IM-ADR, como es el caso de trimetoprima sulfametoxazol y abacavir20.

Por otra parte, la hipótesis de la señal de peligro propuesta por Matzinger, en 1994, establece que, junto al proceso inflamatorio producido por un fármaco, la infección latente por virus de la familia herpes, como el Epstein bar, herpes 6 y 7, se puede asociar con síndromes de hipersensibilidad. Este ejemplo se ha demostrado en la asociación de esta coinfección en pacientes que reciben trimetoprima sulfametoxazol y que presentan SJS/TEN21. La expresión de proteínas virales en modelos murinos, como el caso de Tat, asociada con apoptosis, disminución de los niveles de glutatión, puede incrementar la sensibilidad a metabolitos tóxicos de los fármacos; además, puede desencadenar una respuesta inflamatoria con un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad22. Otra forma de señal de peligro se ha establecido con abacavir al demostrarse en un estudio in vitro que a dosis suprafisiológicas puede activar al inflamososma NLRP3 (NOD-

En pacientes VIH con reconstitución inmunológica se puede adquirir tolerancia y no recurrencia de hipersensibilidad a ciertos fármacos que, inicialmente, la generaban, evidenciando de esta manera la importancia de los linfocitos TCD4+ en este contexto24. Sin embargo, en un estudio publicado recientemente no se encontró asociación significativa entre las IM-ADR con el recuento de LTCD4+. Es importante aclarar que la población en este estudio fue pequeña25. En pacientes con infección por VIH, la disminución de LTCD4+ se asocia con un mayor redireccionamiento de la respuesta hacia Linfocitos T helper-2 con predominio de producción de interleucinas 4 y 5 junto con bajos niveles de interferón alfa (IFN-α), que promueven un ambiente que favorece la producción de Inmunoglobulina E (IgE)26-28, como de eotaxina y gramzina, favoreciendo el reclutamiento, crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Los linfocitos TCD8+ son responsables de las lesiones bullosas presentes en los pacientes con IM-ADR y se encuentran implicados en los mecanismos de hipersensibilidad al abacavir29.

El proceso de activación inmune persistente en VIH, caracterizado por la producción de la proteína 10 inducida por interferón-γ (IP-10), la monoquina inducida por interferón-γ (MIG), TNF-α, IL-6, IFN-α e IL-10, junto con niveles elevados de interferón-γ, pueden incrementar la presentación antigénica de fármacos mediante la regulación del HLA y de moléculas coestimuladoras presentes en células presentadoras de antígenos profesionales y no profesionales30,31. Se ha evidenciado en pacientes que inician la TAR, un aumento en la expresión de CD28 sobre linfocitos B, incrementando su sobrevida y la estimulación antigénica. Adicionalmente, la pérdida de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ puede incrementar el disbalance funcional de LTCD8+, como se ha observado en pacientes con reacciones adversas severas cutáneas a fármacos (SCARE) como en SJS y en TEN32.

Metabólicos

En promedio, el 50% de los pacientes VIH que reciben sulfametoxazol pueden presentar reacciones de hipersensibilidad versus el 5% en población VIH negativo. Existe evidencia de la disminución de la actividad de glutatión en pacientes con VIH, molécula antioxidante encargada de prevenir el daño tisular como de generar detoxificación de metabolitos reactivos y tóxicos producidos por el metabolismo de ciertos fármacos, que pueden estar asociados a IM-ADR. En un estudio publicado por Wang et al, sobre la enzima Glutamato Cisteína Ligasa subunidad catalítica (GCLC), la cual se encuentra involucrada en la biosíntesis de glutatión, se evidencia que un polimorfismo de esta enzima se asocia significativamente con reacciones de hipersensibilidad inducidas por sulfametoxazol. Por otra parte, en modelos in vitro de células infectadas por VIH knockout para el gen GCLC, se encuentra una mayor sensibilidad a metabolitos reactivos producidos por respuestas cito tóxicas33,34.

Del 45 al 70% del sulfametoxazol es acetilado por N-acetil transferasa a N-acetil sulfametoxazol y solo una pequeña fracción del sulfametoxazol es oxidada por el citocromo P450 a hidroxilamina sulfametoxazol, el cual es un metabolito reactivo que puede, espontáneamente, formar nitrosulfametoxazol, molécula que tiene la capacidad de unirse de forma covalente a proteínas del huésped, causando toxicidad celular y generando señales de peligro que activan la respuesta inmune34. Además, se ha evidenciado que a mayor dosis profiláctica de trimetoprima sulfametoxazol existe mayor riesgo de hipersensibilidad35.

Manifestaciones clínicas

y manejo de las IM-ADR

Una anamnesis meticulosa sobre el inicio de síntomas y su asociación temporal con la administración de un fármaco, seguido por un examen clínico detallado en donde se determine la morfología y características generales de las lesiones en piel o mucocutáneas, ayudan a orientar un buen diagnóstico.

La presentación clínica más común de las IM-ADR, en cerca del 95% de los casos, son los exantemas morbiliformes pruriginosos, simétricos, eritematosos y maculopapulares, con afectación predominante del tronco (áreas intertriginosas), los cuales se presentan entre 7-14 días después del inicio del tratamiento farmacológico y resuelven al suspender la molécula implicada36. El exantema puede estar acompañado de otros síntomas como fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, granulocitopenia, trombocitopenia y aumento de enzimas hepáticas. En los casos de exantema morbiliforme, la exposición repetida al fármaco desencadenante no siempre se asocia con la magnitud de la reacción inicial, especialmente si el tiempo de suspensión es prolongado36, adicionalmente, alrededor del 50% los exantemas morbiliformes leves a moderados resuelven espontáneamente a pesar de la continuidad del uso del fármaco implicado. En nuestra experiencia clínica el uso de antihistamínicos orales y corticoides tópicos, acompañados de un seguimiento del paciente, permiten determinar la continuidad del tratamiento, lo cual está documentado adicionalmente con trimetoprima sulfametoxazol37,38. El uso de corticoides sistémicos se contempla para los casos de reacciones severas39.

En las reacciones urticariformes con o sin angioedema, las cuales aparecen en las primeras 6 horas, con mayor frecuencia en la primera hora de exposición, está indicado como manejo la suspensión del fármaco por el riesgo de anafilaxia. A parte de suspender el fármaco implicado, se debe tener precaución con el riesgo de reacción cruzada con fármacos de la misma familia como en el caso de nevirapina y efavirenz40.

Recientemente, en Colombia, en una cohorte retrospectiva de 796 pacientes que presentaron cambios de la terapia antiretroviral, el 56,4% por intolerancia, siendo el estadio 3 y la edad mayor de 50 años factores protectores para el cambio del TAR41.

La desensibilización es una estrategia importante que se debe realizar de acuerdo con los protocolos establecidos, pero que de igual manera se encuentra contraindicada en casos de reacciones severas. Su utilidad es bien documentada en reacciones de hipersensibilidad menores a trimetoprima sulfametoxazol, itraconazol, fluconazol y posaconazol42-43.

En los casos de reacciones con mayor compromiso clínico, como en el caso de eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, vasculitis, enfermedad del suero, SJS/TEN, DILI (drug-induced liver injury, por sus siglas en inglés), síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, por sus siglas en inglés), existe la evidencia de la importancia de suspender el fármaco asociado con la reacción, como aquellos estructuralmente relacionados44.

La polifarmacia se ha descrito como un factor de riesgo para IM-ADR y es definida como el consumo de más de tres fármacos de forma simultánea. En los pacientes con infección por VIH se considera como un escenario muy frecuente, a pesar de contar con esquemas de TAR en monodosis, debido a la presencia de comorbilidades como alteraciones del metabolismo óseo, enfermedad cardiovascular, enfermedades psiquiátricas, coinfecciones como la tuberculosis, entre otras. En los casos de coinfección con tuberculosis existe evidencia de una mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad retardada con manifestaciones cutáneas, las cuales son observadas en 20% de los casos versus un 1% de individuos VIH negativos. El fármaco más asociado es la rifampicina, seguido por etambutol, pirazinamida y, finalmente, por isoniacida. Los cuadros clínicos más frecuentes son el exantema morbiliforme, seguido de eritema multiforme, urticaria y SJS/TEN45,46.

En la Tabla 1 se resumen los diferentes tipos de IM-ADR que potencialmente se pueden presentar en pacientes con VIH, enfatizando en la presentación clínica y tipos de fármacos asociados:

Ayudas diagnósticas en

alergología y prevención

de las IM-ADR

Para el diagnóstico de las IM-ADR existen pruebas in vivo e in vitro. Las primeras incluyen la Prueba de Provocación Oral (PPO) que consiste en la administración controlada de un medicamento bajo la supervisión por parte de personal entrenado y en instituciones que cuenten con un servicio de urgencia médica. Es considerada como la prueba de oro en el diagnóstico para determinar el fármaco asociado a la reacción de hipersensibilidad. Su realización se recomienda en los casos en los que es difícil contemplar una alternativa farmacológica de buena tolerancia y con similar efectividad. En cuadros clínicos de DILI y SCAR (del inglés, severe cutaneous adverse drug reactions) graves, se encuentra contraindicada. Adicionalmente, esta prueba se debe realizar posterior a la resolución del cuadro clínico, entre 4 a 6 semanas47.

Otras pruebas, como la prueba de puntura, la intradermorreacción o la prueba de parche, se caracterizan por tener menor riesgo de reacciones adversas y son de elección cuando el paciente se encuentra en polifarmacia. En las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 o mediadas por IgE, están indicadas las pruebas in vivo, con excepción de la prueba de parche. La determinación de IgE específica se puede considerar en estos casos, sin embargo, tiene baja sensibilidad y es difícil encontrarla disponible en nuestro medio48.

En los casos de hipersensibilidad retardada, la intradermoreacción se puede utilizar en casos de exantema morbiliforme, DRESS y/o en erupción fija medicamentosa; mientras que tiene baja sensibilidad en SJS/TEN, no está indicada en DILI ni en hipersensibilidad al abacavir, por el riesgo de reacciones severas. La prueba de parche es de utilidad en casos de exantemas morbiliformes, DRESS, erupción fija medicamentosa, hipersensibilidad al abacavir, pero no está indicado en DILI y en SJS/TEN dado que tiene baja sensibilidad49.

Finalmente, otras pruebas como LTT (lymphocyte transformation test, por sus siglas en inglés), ELISpot (enzyme-linked immunospot, por sus siglas en inglés), podrían tener utilidad en el diagnóstico de IM-ADR asociadas a hipersensibilidad retardada; sin embargo, su alcance en el contexto clínico es difícil y se limita en nuestro medio a la investigación50.

Conclusiones

En los pacientes con infección por VIH se ha demostrado que las IM-ADR son de 10 a 100 veces más comunes. Múltiples factores, que van desde la susceptibilidad genética, el grado de inmunosupresión, la deficiencia de glutatión, la presencia de coinfecciones como la tuberculosis o de infecciones latentes por los virus herpes 4, 6 y 7, así como también la polifarmacia, la cual es observada con mayor frecuencia en esta población. Finalmente, existe asociación entre las IM-ADR y la actividad de la proteína viral Tat.

Las IM-ADR tienen diversos mecanismos de presentación y se fundamentan en la clásica clasificación de reacciones de hipersensibilidad propuesta por Gell y Coombs. En la práctica clínica diaria se debe realizar una adecuada anamnesis con la finalidad de establecer un buen diagnóstico sobre la posible presencia de la IM-ADR y, a su vez, confirmar o descartar su diagnóstico.

Es necesario mencionar que existe contraindicación absoluta de reiniciar terapia en los casos de hipersensibilidad al abacavir, como en hepatotoxicidad por nevirapina o en los casos de SJS y en TEN a otros fármacos. Asimismo, la desensibilización está indicada en los casos de hipersensibilidad a trimetoprima sulfametoxazol, pero también está contraindicada en reacciones de hipersensibilidad severas a este fármaco. Ahora bien, se reconoce que la solicitud rutinaria del haplotipo HLAB57:01 en pacientes VIH positivos ha disminuido el reporte de casos de hipersensibilidad. Esta prueba es considerada como un requisito para el inicio de TAR con abacavir, según lo establece la guía de manejo para VIH de 2021.

El conocimiento sobre los mecanismos y manifestaciones clínicas asociadas a IM-ADR, como de la frecuencia y severidad de su presentación, pueden orientar al clínico en una adecuada toma de decisiones frente al cambio de TAR o realizar, según sea el caso, el manejo sintomático del cuadro clínico junto con una estricta observación de la evolución de los síntomas.

En nuestro medio no se realiza, de manera rutinaria, el apoyo diagnóstico de IM-ADR mediante pruebas in vivo e in vitro, probablemente por la existencia de alternativas terapéuticas; sin embargo, su utilidad podría estar orientada en pacientes experimentados con perfiles de resistencia a diversas familias de TAR.

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