Tabla 1. Mecanismos, manifestaciones y características clínicas de la alergia alimentaria.

Tabla 2. Diagnósticos diferenciales.

Tabla 3.

Tabla 4. Valores de corte de pruebas para alergias alimentarias IgE mediadas.

1. Introducción

2. Historia clínica

3. Alergias IgE mediadas

3.1. IgE específica y pruebas cutáneas: test cutáneo de lectura rápida (prick test)

3.2. Diagnóstico molecular por componentes

3.3. Test de activación de basófilos (BAT)

4. Alergias no IgE mediadas

4.1. Test de parche

4.2. Laboratorio

5. Alergias mixtas

6. Prueba de provocación controlada

6.1 ¿Cuándo indicamos una prueba de provocación controlada?

6.2 ¿Qué tenemos que tener en cuenta antes de indicarla?

7. Métodos no válidos para el diagnóstico de alergia alimentaria

8. Conclusión

9. Referencias bibliográficas

1. Introducción

¿Cómo se hace el diagnóstico de alergia alimentaria?

El diagnóstico de alergia alimentaria (AA) es “individual” y “específico” para cada paciente, con lo cual restringirse a un protocolo para su manejo pretende encasillar o generalizar los diferentes matices que presenta esta entidad. De todas maneras, debemos orientar la búsqueda del agente responsable de los síntomas, basándonos en evidencia científica que remarca que el diagnóstico se apoya principalmente en la historia clínica. La anamnesis debe ser dirigida en el contexto clínico y epidemiológico de la AA, abordando otros posibles diagnósticos diferenciales. El siguiente paso para arribar a un diagnóstico correcto, se obtiene seleccionando e interpretando adecuadamente los estudios complementarios, como el test cutáneo de lectura rápida skin prick test (SPT), determinación de inmunoglobulina E (IgE) sérica específica (IgEs), para los alimentos desencadenantes de la reacción ante la sospecha de alergia alimentaria mediada por IgE y dietas de exclusión con posterior provocación en los casos de alergias no IgE mediadas.

Buscando la mayor especificidad y certeza diagnóstica, el gold standard es la confirmación con la prueba de provocación oral o “desafio” (PPO) no siempre necesaria en casos de alergia IgE mediada que puedan poner en riesgo al paciente1.

2. Historia clínica

El enfoque diagnóstico de la AA comienza con la anamnesis y exploración física2. Requiere comprender mecanismos inmunes involucrados, deducidos de una historia clínica (HC) minuciosa3-5.

La utilidad de la anamnesis depende en gran medida de la recopilación de los síntomas del paciente y la capacidad del evaluador de distinguir entre trastornos provocados por la hipersensibilidad alimentaria ya sea inmediata o retardada y otras causas.

Es importante también recabar datos sobre comorbilidades atópicas, antecedentes personales y familiares, ya que son factores de riesgo para desarrollar AA la historia familiar de atopía y la presencia de asma o dermatitis atópica (DA)6.

Una HC detallada orienta hacia el mecanismo fisiopatológico responsable4,7 (Tabla 1).

La anamnesis debe:

• Identificar el alimento causal, la relación temporal entre la ingesta y el inicio de los síntomas, y la recurrencia en ingestas posteriores3-5,8.

• Indagar acerca del tipo de procesamiento al que el alimento fue sometido ya que tendría importancia en ciertos casos.

• Determinar la presencia de cofactores: uso de ciertos medicamentos como AINE9, condiciones ambientales extremas, frío, calor, presencia de polen ambiental en pacientes sensibilizados al polen10, ingesta de bebidas alcohólicas, ejercicio e infecciones agudas y estado del ciclo menstrual.

La sintomatología que podemos encontrar en reacciones alérgicas inducidas por alimentos es variada y puede implicar a diferentes órganos:

- Piel: eritema, prurito, urticaria, erupción morbiliforme, angioedema.

- Oculares: prurito, eritema conjuntival, lagrimeo, edema periorbital.

- Aparato respiratorio superior: congestión nasal, prurito, rinorrea, estornudos, edema laríngeo, ronquera, tos seca.

- Aparato respiratorio inferior: tos, opresión torácica, disnea, sibilancias, retracción intercostal, uso de musculatura accesoria.

- Aparato gastrointestinal: angioedema labial, lingual o palatino, prurito oral, náuseas, dolor abdominal, cólicos, reflujo, vómitos, diarrea.

- Aparato cardiovascular: taquicardia (ocasionalmente bradicardia en anafilaxia), hipotensión, pérdida de conciencia.

- Otros: pérdida de conocimiento, convulsiones.

En el examen físico se deberán buscar signos de rinitis, asma, dermatitis atópica; y se debe evaluar el estado nutricional (crecimiento pondoestatural).

Debemos considerar diagnósticos diferenciales (Tabla 2)11.

El valor de la historia clínica es indiscutible; sin embargo, puede sobreestimar la presencia de AA, por lo que se requieren más pruebas para confirmar el diagnóstico. Una historia clínica detallada centrada en la reacción alérgica permitirá estimar la probabilidad pretest de que el paciente tenga una AA, lo que facilita la toma de decisiones clínicas y terapéuticas11.

3. Alergia IgE mediada

3.1. IgE específica y pruebas cutáneas de alergia skin prick test

A partir del mecanismo inmunológico sospechado luego de realizar una minuciosa historia clínica, surge la decisión de los estudios complementarios adecuados para confirmar el diagnóstico (Tabla 3). Ante la sospecha de reacción mediada por IgE, se requiere evidencia de sensibilización, es decir presencia de IgE específica para el alérgeno alimentario involucrado, ya sea mediante SPT o medición de valores de IgEs, IgE específica para componentes de los alérgenos (diagnóstico molecular) y menos accesible para la práctica clínica el BAT (test de activación de basófilos, por sus siglas en inglés)11

Los resultados positivos (SPT ≥ 3 mm o IgEs ≥ 0,35 kU/l) tienen poca especificidad para la interpretación clínica de las AA, aproximadamente la mitad de las personas sensibilizadas son capaces de tolerar el alimento sin reacción14. Una de las razones puede explicarse por la reactividad cruzada del alérgeno y/o por adquisición de tolerancia durante la infancia15.

Niveles elevados de IgEs para un alimento, tienen mayor probabilidad de asociarse a reactividad clínica, muchos estudios han definido umbrales con un valor predictivo positivo (VPP) del 95% (Tabla 4). Aunque estos puntos de corte pueden ser muy útiles para diagnosticar AA, tienen muchas limitaciones. Estas pruebas por sí solas no son definitivas, y no es raro que los pacientes toleran un alimento incluso con resultados de SPT y la IgEs marcadamente elevadas.16 Aún así, los puntos de corte del VPP del 95%, asociados a una clínica compatible, pueden confirmar el diagnóstico de alergia alimentaria. Los puntos de corte del valor predictivo negativo (VPN) del 50% significan 50% o menos de posibilidad de que el paciente reaccione ante un desafío oral17. Por otra parte, es importante señalar que el nivel de positividad no predice el umbral de reacción o la gravedad16.

Los valores de corte de diagnóstico han variado ampliamente en diferentes estudios, presumiblemente debido a diferencias en las poblaciones de pacientes, la prevalencia de la enfermedad y regiones geográficas11. Los umbrales de SPT e IgEs también pueden depender de la edad y hay información limitada en niños menores de 2 años. Los valores de corte predictivos son menores en niños pequeños y niveles más bajos de IgE específica para un alérgeno alimentario puede tener mayor probabilidad de alergia clínica, aumentando con la edad, siendo válidos independientemente de los valores de IgE total17.

En los pacientes con resultados de rango intermedio que se encuentran entre el valor de VPN y VPP donde un diagnóstico definitivo es difícil, a menudo se necesita una prueba de provocación oral (PPO) para confirmar el diagnóstico.16

El SPT puede realizarse con alimentos frescos para aumentar la sensibilidad; esto es especialmente importante para los alérgenos alimentarios que pueden no estar bien representados en los extractos de alérgenos, como los alérgenos lábiles de los alimentos frescos, frutas y verduras y alérgenos lipófilos de la pasta de sésamo (tahini) o ciertos frutos secos. La utilidad de las pruebas SPT y de IgE específicas puede verse obstaculizada por la calidad de extractos de alérgenos disponibles. La estandarización de extractos alérgenos es un aspecto importante para pruebas de alergia confiables11.

La frecuencia de la reevaluación depende de las alergias alimentarias específicas y su historia natural; por ejemplo, en la alergia a la leche de vaca o al huevo, que tienden a resolver más tempranamente en la vida, se recomienda una reevaluación más frecuente en la primera infancia. La evaluación periódica de adultos con alergia alimentaria es menos necesaria ya que es probable que la posibilidad de resolución espontánea sea baja. Una disminución del nivel de IgE sérica específica a la cuarta parte del punto de decisión diagnóstica o más del 50% en el último año indican que el paciente puede estar superando la alergia alimentaria a menos que haya experimentado alguna reacción alérgica reciente; estos valores en conjunto con la clínica y otros estudios resultan útiles a la hora de determinar el momento más adecuado para realizar un desafío oral y evaluar tolerancia17,18.

3.2. Diagnóstico por Componentes. Estudio molecular microarrays

El progreso en el área de biología molecular y el desarrollo de tecnologías genéticas han conseguido identificar y caracterizar alérgenos individuales a un nivel molecular, lo que permitió el desarrollo de test de diagnóstico molecular (diagnóstico por componentes), que mide niveles de IgE específica contra proteínas alergénicas individuales19. Estos tests mejoran la precisión diagnóstica de alergia alimentaria mediada por IgE, principalmente en casos de alergia a maní y avellana11, ayudan a estratificar el riesgo clínico asociado con un patrón de sensibilización específico, aunque la especificidad y sensibilidad no son lo suficientemente confiables como para reemplazar al PPO20.

El diagnóstico molecular de la alergia mediante microarrays es un complemento diagnóstico de las pruebas cutáneas y otras técnicas in vitro como las técnicas serológicas. Con la técnica diagnóstica de microarrays se consigue diferenciar la sensibilización frente a distintas proteínas, recombinantes o naturales purificadas, que pueden estar presentes en alimentos vegetales y pólenes, en ácaros y mariscos o en aves y huevos. En pacientes sensibilizados al polen, donde la IgEs a alérgenos con reacción cruzada como a los vegetales o los frutos secos pueden dar lugar a un resultado falso positivo, la IgE específica al extracto alérgeno puede corresponder a una sensibilización sin relevancia clínica11.

El estudio por microarrays, con equipos disponibles ALEX o IMMUNOCAP puede detectar la reactividad alérgica de un paciente ante 85 a 229 componentes moleculares presentes en alimentos, proteínas vegetales (profilinas), proteínas transportadoras de lípidos (LTPs) y numerosos pólenes, fundamentalmente. El diagnóstico basado en componentes permite determinar con mayor precisión qué cantidad de casos se pueden tratar con inmunoterapia y cuál ha de ser la composición de la inmunoterapia11.

3.3. Test de activación de basófilos (BAT)

Los test celulares parecen ofrecer mayor sensibilidad y especificidad que los test convencionales para diagnóstico de AA mediada por IgE. El BAT mide la expresión de marcadores de activación en la superficie del basófilo estimulado con alérgenos por citometría de flujo21. Ha sido propuesto para minimizar el riesgo de reacciones severas en los test de provocación, siendo propuesto como test alternativo al PPO.22 Ante resultados dudosos en los test convencionales que miden sensibilización, el BAT efectivamente discrimina niños con alergia clínica de niños sensibilizados pero tolerantes, en casos de alergia a maní y leche de vaca23. En estos casos el BAT podría usarse como segundo paso para disminuir la necesidad de desafío oral. La utilidad clínica del BAT es promisoria para el diagnóstico y manejo de AA mediada por IgE, pero en la actualidad su utilidad clínica se ve limitada por su alta demanda técnica (requiere células vivas y equipo de citometría de flujo) y por la necesidad de estandarización de la analítica.24

4. Alergia no mediada por IgE

Si de una historia clínica detallada surge la sospecha de alergia alimentaria no mediada por IgE, la dieta de eliminación y posterior reintroducción del alimento permanece como gold standard para confirmar el diagnóstico.25 En estos casos los síntomas son típicamente tardíos, desde horas a semanas luego de la ingesta del alimento responsable y principalmente involucran el tracto gastrointestinal26,27.

4.1. Test de Parche

El diagnóstico de AA no IgE mediada generalmente se basa en las características clínicas bien definidas de los diferentes cuadros y en la mejoría sintomática luego de la dieta de exclusión, seguida por la confirmación con la prueba de provocación positiva. Dicho proceso diagnóstico no está respaldado por las clásicas pruebas, como en las IgE mediadas, SPT e IgEs, que suelen ser negativas. Por esta razón, se ha propuesto la prueba del parche atópico (PPA) como herramienta para el diagnóstico de estos pacientes28. El resultado positivo del PPA se correlaciona con la infiltración de células Th2 específicas del alérgeno, que secretan interleucina 4 y 13 a las 24 horas después de la colocación del parche, y las 48 horas posteriores, se produce un cambio hacia un patrón Th1 con la secreción de interferón gamma, evidenciando la reacción retardada tipo IV, en lugar de una reacción inmediata tipo I como ocurre en el SPT.

La PPA podría resultar útil principalmente en reacciones retardadas y/o mixtas, con síntomas gastrointestinales no IgE mediados, dermatitis atópica, esofagitis eosinofílicas, y en pacientes que presentan cuadros no tan definidos, relacionados con trastornos en la motilidad gastrointestinal (dolor abdominal, llanto persistente, regurgitación, vómitos, diarrea crónica o estreñimiento). Sin embargo, su precisión diagnóstica sigue siendo controvertida y no se utiliza de forma rutinaria, debido a la falta de un proceso estandarizado y la amplia variabilidad en la sensibilidad y especificidad de los resultados en estudios previos29. Por este motivo, se ha realizado una revisión sistemática publicada recientemente, con el objetivo de evaluar la precisión diagnóstica de la PPA en comparación con el gold standard del diagnóstico, la PPO, en niños afectados por AA gastrointestinales no mediadas por IgE, incluyendo alergia a la proteína de leche de vaca (APLV). En esta revisión fueron incluidos tanto los cuadros clínicos clásicos no mediados por IgE como los trastornos de la motilidad inducidos por alimentos. Esta revisión sistemática sugiere que la PPA puede ser una herramienta útil para diagnosticar AA no IgE mediadas, especialmente en niños con trastornos de la motilidad gastrointestinal inducida por alimentos y sobre todo en APLV. 30

A pesar de estos resultados favorables para la PPA, es importante enfatizar que los falsos positivos pueden determinar tratamientos con dietas inadecuadas con probable impacto en la nutrición y calidad de vida de los pacientes y sus familias. Su empleo deberá ser utilizado con extrema precaución, por manos expertas y siempre confirmando con PPO.

4.2 Laboratorio en AA no IgE mediada

En todos los casos que se asocien con otras enfermedades alérgicas como dermatitis atópica, asma, en casos de presencia de síntomas inmediatos tras ingerir el alimento o en casos graves se sugiere evaluar niveles de IgE específica31, principalmente antes de reintroducir el alimento26,32. En el síndrome de enterocolitis inducido por proteínas de alimentos (SEIPA), hasta un 30% de pacientes pueden presentar niveles elevados de IgE específica al alimento responsable, por lo que en estos casos puede considerarse el dosaje de IgE específica31.

La AA no mediada por IgE Incluye un espectro de desórdenes que predominantemente afectan el tracto gastrointestinal y como consecuencia pueden haber hallazgos anormales de laboratorio26. En el SEIPA es prominente la leucocitosis con neutrofilia, y puede haber anemia moderada, hipoalbuminemia aguda y en casos severos metahemoglobinemia y acidosis metabólica31. En niños con proctocolitis, los hallazgos anormales de laboratorio son infrecuentes o leves y pueden incluir anemia, eosinofilia en sangre periférica e hipoalbuminemia22,31.

Ante sospecha de enfermedad pulmonar crónica inducida por APLV (síndrome de Heiner, hemosiderosis pulmonar), deben evaluarse anticuerpos precipitantes contra la proteína de leche de vaca en suero33.

5. AA mecanismos mixtos

En pacientes con dermatitis/eccemas, donde el mecanismo inmune subyacente es mixto, la sensibilización a alérgenos alimentarios es frecuente cuando la DA es de moderada a severa34. En caso de reacciones de comienzo inmediato, los test que detectan IgE específica a alimentos seleccionados identificados por una historia clínica cuidadosa pueden ser usados para reconocer el o los alimentos responsables. En las reacciones tardías, estos test son innecesarios35.

En pacientes con DA debemos sospechar AA, teniendo en cuenta que el alimento es un factor más que influye en la inflamación, resultado de una barrera cutánea disfuncional que predispone a la sensibilización con alérgenos. Reacciones inmediatas no eccematosas, mediadas por IgE comienzan dentro de las 2 hs de la ingesta y duran entre 30 y 150 minutos. Los pacientes presentan síntomas cutáneos como flushing, urticaria/angioedema, síntomas respiratorios, digestivos, cardiovasculares, neurológicos o anafilaxia. Reacciones tardías o no IgE mediadas que ocurren después de las 6 a 48 hs de la exposición al alérgeno alimentario producen una exacerbación de la dermatitis atópica, y son una reacción eccematosa retardada. También podemos observar reacciones mixtas: comienzan con reacciones inmediatas a la ingesta y son seguidas por exacerbación de la DA36.

Los trastornos gastrointestinales eosinofílicos se asocian frecuentemente con atopía y presencia de enfermedades atópicas como DA, rinitis y/o asma. En estos casos pueden hallarse valores elevados de IgEs a alérgenos alimentarios aunque no significa que esos sean los alérgenos gatillantes37. En estos cuadros eosinofílicos pueden encontrarse valores alterados en el laboratorio como eosinofilia periférica, eritrosedimentación y proteína-C reactiva elevadas, y según la porción del tracto gastrointestinal afectado, puede haber malabsorción con anemia por deficiencia de hierro y/o enteropatía perdedora de proteínas que se manifiesta como hipoalbuminemia38.

6. Pruebas de provocación

La PPO controlada o “desafío” es una prueba estándar y precisa, utilizada para el diagnóstico de certeza de alergias alimentarias4. Este procedimiento consiste en la incorporación del alimento fresco iniciando por vía oral e incrementando la dosis progresivamente cada 30 minutos hasta alcanzar la dosis tolerada o planificada. Se deja al paciente en observación durante 2 horas posteriores y se evalúan posibles reacciones cutáneas, respiratorias o digestivas antes de darle el alta. Si estas aparecieran en este lapso de tiempo, la prueba se confirma como una respuesta inmediata positiva. En caso de ser negativo se da por finalizada la prueba con la indicación de continuar con la incorporación del alimento sin cambiar ningún otro componente de la dieta, y aguardar la respuesta tardía hasta completar las 48 hs del enfrentamiento. Si luego de este tiempo no se observan síntomas en el paciente, se considerará a la prueba de provocación negativa y se descarta el diagnóstico, o por el contrario si aparecen síntomas sugestivos de alergia se confirma con total certeza.

Esta prueba debe ser realizada por profesionales entrenados, en un ambiente controlado, preferentemente en un medio hospitalario, por la posibilidad de complicaciones que requieran la intervención de un equipo médico entrenado y una complejidad para revertir una reacción sistémica. Estas podrían ser de variable severidad, desde un brote urticariano hasta una anafilaxia con compromiso de la vía aérea (0,8-1% de los casos).

Existen diferentes protocolos para realizar la confrontación con el alérgeno previamente excluido. El desafío con Alimentos Doble Ciego Controlado con Placebo (DBPCFC) es la prueba más precisa gold standard para diagnosticar la AA. Sin embargo, debido a los costos y al tiempo de este procedimiento, en la práctica clínica los desafíos de alimentos simples ciegos y abiertos son los más frecuentemente utilizados6.

6.1. ¿Cuándo indicamos una prueba de provocación controlada?

La PPO se indica para confirmar o excluir en última instancia el diagnóstico de AA cuando las IgE específicas y pruebas cutáneas son dudosas, negativas o no concluyentes, cuando está la probabilidad de tolerar el alimento de acuerdo con la historia del paciente y en protocolos de investigación. Es el método recomendado para estudiar síntomas subjetivos (incluyendo dolor abdominal, prurito oral, migraña o molestias articulares) o cuando se investigan reacciones tardías o síntomas crónicos (dermatitis atópica, reacciones digestivas aisladas o urticaria crónica).

Los desafíos abiertos suelen ser el primer enfoque en la práctica clínica, particularmente cuando se sospechan reacciones agudas mediadas por IgE con signos objetivos y cuando la probabilidad de un resultado negativo es alta. También son apropiados en niños pequeños con reacciones de tipo inmediato que tienen menos probabilidades de tener reacciones psicológicas y en pacientes con síndrome de alergia oral relacionado con el polen, ya que es difícil cegar frutas y verduras y mantener su alergenicidad.6

Cualquier protocolo implica algún nivel de riesgo para el paciente y es importante considerar la gravedad potencial de una reacción antes de emprender el desafío y evaluar a cada paciente en particular. Muchas familias a las que se les ofrece pueden rechazarla por temor al procedimiento o falta de apreciación de los beneficios, con lo cual hay que realizar el asesoramiento adecuado, otorgar toda la información necesaria para la confianza y la predisposición del paciente y su familia. Ello sumado a que el procedimiento requiere tiempo, elevado costo y conlleva un riesgo potencial para el niño.5

6.2. ¿Qué tenemos que tener en cuenta
antes de indicarla?

Los criterios de exclusión para la PPO pueden incluir una historia reciente de anafilaxia al alimento específico que se va a probar, resultados de la prueba por encima del 95% de los puntos de corte del VPP, infecciones agudas, angina de pecho inestable, enfermedad atópica crónica e inestable, embarazo y uso de medicamentos que pueden enmascarar, mejorar o perjudicar el tratamiento de una reacción. Estos medicamentos incluyen antihistamínicos, neurolépticos, AINE, inhibidores de la ECA, corticoides orales (más de 5 mg por día) y betabloqueantes. Los agonistas b2-inhalados y los corticoides tópicos podrían continuar si se mantienen en un nivel fijo, ya que la interrupción de estos medicamentos puede poner en peligro la interpretación del resultado del desafío.

7. Métodos no válidos para el diagnóstico de AA

Existen numerosas pruebas que pretenden ser de utilidad en el diagnóstico de alergia mediada por IgE; por ejemplo, el dosaje de IgG o subclases de específica para el alimento, estudios genéticos de saliva. Sin embargo, les falta evidencia y validación rigurosa para respaldar su uso. No existe ninguna justificación y existen cuestiones éticas en torno a la realización de tales estudios. Dado que el uso de pruebas no validadas a menudo se realiza sin evaluación clínica previa y sin diferenciación entre alergia o intolerancia alimentaria mediada por IgE, mixta y no mediada por IgE, el uso de tales pruebas conlleva riesgos significativos, a saber, restricciones dietéticas innecesarias que pueden estar asociadas con compromiso dietético, aumento de costos y reducción de la calidad de vida; y por el contrario, la liberación dietética puede estar asociada con una posible exposición a los alérgenos culpables11.

8. Conclusiones

La historia clínica es clave para el diagnóstico AA. Con la sospecha de AA mediada por IgE, tanto los SPT como las IgEs para el alimento sospechoso nos van a evidenciar sensibilización y sobre la combinación de la historia con los resultados de las pruebas, se determinará si se requiere una PPO para precisar el diagnóstico. La PPO es mandatoria en los casos de sospecha AA no IgE mediadas luego de una dieta de evitación con resolución de la sintomatología. Las PPO son el gold estándar para el diagnóstico de AA. Es extremadamente importante hacer un diagnóstico correcto de AA, para evitar por un lado el subdiagnóstico y el riesgo de vida por exposición al alérgeno causal, y por otro el sobrediagnóstico a fin de no realizar dietas restrictivas innecesarias, no solo por el empeoramiento de la calidad de vida sino también por el riesgo nutricional especialmente en pacientes pediátricos.

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Guía de Actualización de Metodología Diagnóstica de Alergias Alimentarias. Comité de Alergia Alimentaria y Anafilaxia. Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica.

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