Tabla 1. Características de los artículos incluidos.

Tabla 2. Resultados de la revisión sistemática.

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA.

Introducción

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MISC) es una condición asociada con la enfermedad coronavirus 2019 (COVID-19). La mayoría de los niños infectados con el virus COVID-19 solo tienen una enfermedad leve. Pero para los niños que desarrollan MISC, ciertos órganos y tejidos, como el corazón, los pulmones, los vasos sanguíneos, los riñones, el aparato digestivo, el cerebro, la piel o los ojos, se inflaman gravemente. Los signos y síntomas dependen de las partes del cuerpo afectadas1.

Generalmente los pacientes pediátricos se salvan de patologías respiratorias graves asociadas a una infección por SARS-CoV-2, se ha demostrado que los resultados de morbilidad y mortalidad en pacientes pediátricos son raros en comparación con los adultos; sin embargo, el “Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico” (MIS-C) produce una respuesta inflamatoria severa post SARS-CoV-2 en niños que presentaron una infección asintomática, leve, 4 o 5 semanas antes, manifestándose como una respuesta inflamatoria descontrolada con afectación multiorgánica.

El MIS-C post SARS-CoV-2 tiene como disposición preferente un grupo etario < 12 años y en su gran mayoría son sanos sin comorbilidades. En cuanto a los signos y síntomas, el cuadro clínico en diversos estudios demostró la prevalencia de fiebre, vómitos, rinorrea, dolor abdominal y diarrea.

Existe una semejanza entre los signos y síntomas del MIS-C y kD (enfermedad de Kawasaki), sin embargo, los problemas cardiovasculares y gastrointestinales se presentan de forma severa e inexorable en el MIS-C.

Dentro de los aspectos base que llegan a cumplir un rol en la diferenciación de este síndrome de inflamación multisistémico pediátrico que se asocia a la enfermedad por el COVID-19; y la enfermedad de Kawasaki, se consideran imperativos tanto el reconocimiento del fenotipo como la susceptibilidad de cada uno, así como también cumplen un rol importante los mecanismos de autoinmunidad y, no de forma exclusiva, podría incluirse la inmunoterapia aplicada en cada afección. Es muy importante mencionar que los síntomas que se reconocen en el MIS se derivan a lo que sería la KD debido a la similitud de los patrones, por ello se da inicio con el tratamiento establecido para la segunda afección mencionada1.

Varios estudios han reportado las características laboratoriales del MIS-C en los cuales se estudian los marcadores de inflamación, el inmunofenotipo de subpoblaciones celulares, el perfilado de citoquinas y la reactividad a autoantígenos.

Por eso, el objetivo de esta revisión sistemática es sintetizar la evidencia científica existente acerca de los mecanismos inmunopatológicos del MIS-C.

Materiales y métodos

Dirigimos nuestra revisión sistemática en base a las directrices de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses).

Criterios de elegibilidad

Los estudios que cumplieron los siguientes criterios fueron elegidos e incluidos:

1. Pacientes diagnosticados con MIS-C leve o grave según los criterios de la OMS y de la CDC.

2. Estudios en los que se haya analizado marcadores de inflamación.

3. Estudios en los que se haya realizado el perfilado de citocinas proinflamatorias y autoanticuerpos reactivos.

Los criterios de exclusión fueron:

1. Carta al editor, investigación básica u otros temas no relacionados con esta revisión

2. Estudios descriptivos, estudios sin experiencia/control grupal y por último que no sea estudio analítico o estudio experimental.

Estrategias de búsqueda

Se realizó una búsqueda en 2 bases de datos las cuales fueron Web of Science y Scopus.

La búsqueda de artículos se basó en las agrupaciones establecidas por las fuentes de información en cada base de datos; que estén publicados en inglés desde el año 2020 hasta la actualidad, el grupo de estudio que incluye pacientes pediátricos y la relación del MIS-C con el COVID-19. Se utilizaron palabras clave como: síndrome inflamatorio multisistémico, COVID-19, MIS-C, síndrome hiperinflamatorio, MIS-C en COVID-19, síndrome multisistémico pediátrico. Se incluyeron los términos en los campos correspondientes al objeto de estudio.

Selección de estudios

El proceso de selección se dio mediante la inclusión, exclusión y diferenciación, teniendo en cuenta el metaanálisis de cada artículo seleccionado para su revisión, además de su enfoque de redacción; de esta manera se realizó un cribado de los resúmenes de cada documento, estando estos ordenados por la herramienta Excel. El idioma base de cada artículo fue un aspecto a evaluar, siendo escogidos solo los artículos escritos en inglés. La información distribuida se exportó directamente de las bases de datos utilizadas y mediante la identificación de estudios se logró la correcta selección y apartado del material que no se vinculaba directamente con el tema de investigación

Resultados

Características de los estudios incluidos

La búsqueda en las bases de datos y otras fuentes incluyó 23 registros; luego de eliminar 6 duplicados y 1 por ser carta al editor, nos quedamos con 15 publicaciones; después pasamos a leer los resúmenes, de los cuales se eliminaron 7 por no tener relación con el tema de búsqueda, y finalmente nos quedamos con 8 registros (Figura 1).

Etiología MIS-C con el COVID-19

El MIS‐C grave se reconoció como los casos con shock que requirieron soporte inotrópico o reanimación con líquidos >20 ml/kg, o que requirieron invasivamente soporte ventilatorio, o con ingreso en UCI, o desenlace fatal. Si es severo los pacientes con MIS‐C tenían niveles más altos de glóbulos blancos, PCR (mg/l), dímero D (μg/ml) y ferritina (ng/ml) y niveles más bajos de ALC en comparación con un no grave.

Discusión

La reciente pandemia por COVID-19 supuso un reto a nivel global para los sistemas de salud. La infección en niños supuso una amenaza para su vida por la aparición del nuevo MIS-C, que tenía características similares a la enfermedad de Kawasaki.

Se condujo una revisión sistemática para identificar el mecanismo inmunopatológico por el cual cursaba el síndrome inflamatorio multisistémico en niños.

Encontramos que los niveles de marcadores de inflamación como la PCR, IL-6, IL-10, ferritina se encontraron elevados, asimismo la presencia de autoanticuerpos.

Dentro del análisis y comparación detallada en los resultados obtenidos y ordenados de diferentes estudios previos, se da enfoque en entorno de coincidencia de datos y temas; los cuales manejan, en su forma estructural inicial, la identificación genotípica y fenotípica del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (conocido también en inglés por sus siglas MIS-C)8. De forma aditiva, se involucra el desarrollo simultáneo de la sintomatología que encaja en el perfil de la enfermedad de Kawasaki, con evidencia de estudios enfocados en el shock hiperinflamatorio9. Teniendo en base el enfoque de artículos que determinan similitudes entre estas dos afecciones, se hace notable su relación en el diagnóstico diferencial y en el desarrollo del tratamiento8,10,11.

Sin embargo, también se encontraron resultados que plantean las diferencias implicadas en la presencia de ambas afecciones, desde la edad de incidencia, predisposición genética y geográfica, hasta el perfil de citoquinas y anticuerpos que se registran frente a los procesos inflamatorios5,6,12.

Asimismo, los mecanismos influenciados por el COVID-19 mantienen un registro con vínculos con perfil inmunológico e inflamatorio en ambas afecciones6,7,11.

La fisiopatología del MIS-C aún no está bien definida, pero los estudios revisados insinúan que este síndrome es resultado de una respuesta anormal del sistema inmune ante el virus con afectación multiorgánica13. La relación que se establece con el MIS-C y el COVID-19 plantea la existencia de un mecanismo llamado mimetismo molecular que podría estar involucrado, donde un antígeno comparte secuencia o cierta semejanza estructural con autoantígenos. La autoinmunidad se relaciona con tal mimetismo molecular ya sea a nivel celular, humoral después de la infección o de la vacunación13.

Los estudios que examinan la participación de moléculas entre los antígenos del SARS-CoV-2 y los autoantígenos relacionados con MIS-C aún no han sido concluidos o ejecutados, pero las investigaciones in vitro confirman la correspondencia entre las proteínas de punta y proteínas nucleares del SARS-CoV-2 y antígenos tisulares humanos5,13.

Los complejos antígeno-autoanticuerpo pueden precipitar en el interior de los tejidos especialmente en los vasos sanguíneos, e inducir una reacción inflamatoria a través de la activación del sistema del complemento, en el que las anafilatoxinas del complemento (C3a y C5a) incorporan neutrófilos provocando una inflamación en el órgano afectado con evidente vasculitis5,13.

Además, se estaría provocando una tormenta de citocinas por liberación de los linfocitos T helper 1 y 17 que estimulan la liberación de citocinas proinflamatorias provocando un progresivo daño tisular2,13.

El presente estudio debe ser considerado a la luz de varias limitaciones. Primero, algunos de los resultados pueden tener heterogeneidad residual, aunque se realizaron análisis de subgrupos. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse con cautela. En segundo lugar, los estudios seleccionados fueron principalmente estudios controlados no aleatorios.

Tercero, la mayoría de los estudios estaban limitados por una muestra más pequeña. Algunos estudios inscribieron relativamente menos sujetos, y más pequeños los tamaños pueden reducir el poder estadístico e influir en la heterogeneidad.

Conclusión

El estudio demostró que los marcadores inflamatorios, a saber, WBC, ALC, ANC, PLT, CRP, ferritina, niveles de dímero D, LDH, fibrinógeno y VSG se correlacionaron con MIS-C. Además, se recomiendan estudios con tamaños de muestra más grandes, seguimiento más prolongado y naturaleza aleatoria en función de la importancia de este estudio. Por otro lado, este metaanálisis podría ayudar a los pediatras a evaluar y manejar de manera efectiva a niños y adolescentes con MIS-C, especialmente una prioridad durante la pandemia de COVID-19

1. Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico y COVID-19 [Internet]. Mayoclinic.org. 2021 [citado el 28 de junio de 2022]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/mis-c-in-kids-covid-19/symptoms-causes/syc-20502550

2. Ramaswamy A, et al. Immune dysregulation and autoreactivity correlate with disease severity in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children. Immunity 2021 May 11;54(5):1083-1095.e7.

3. Gruber C, et al. Mapping Systemic Inflammation and Antibody Responses in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Cell. 2020 Nov 12;183(4):982-995.e14

4. Porritt RA, Binek A, Paschold L, et al. The autoimmune signature of hyperinflammatory multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Invest. 2021 Oct 15;131(20):e151520.

5. Lakota K, Perdan-Pirkmajer K, Hočevar A, et al. (2021) COVID-19 in Association With Development, Course, and Treatment of Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Front. Immunol. 11:611318.

6. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, et al. The Immunology of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children with COVID-19. Cell. 2020 Nov 12;183(4):968-981.e7. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.016..

7. McDonagh Hull P, Lashewicz BM, Fritzler MJ. High intelligence may exacerbate paediatric inflammatory response to SARS-CoV-2 infection. Med Hypotheses. 2021 Oct;155:110677. doi: 10.1016/j.mehy.2021.110677.

8. Chen M-R, Kuo H-C, Lee Y-J, et al. (2021) Phenotype, Susceptibility, Autoimmunity, and Immunotherapy Between Kawasaki Disease and Coronavirus Disease-19 Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Front. Immunol. 12:632890. doi: 10.3389/fimmu.2021.63289.

9. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 May 23;395(10237):1607-1608. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31094-1. Epub 2020 May 7. PMID: 32386565; PMCID: PMC7204765.

10. Ensick G, Gregorio G, et al. Consensus on treatment of multisystemic inflammatory syndrome associated with COVID-19. Arch Argent Pediatr 2021;119(4):S198-S211.

11. García-Salido A, Antón J, Martínez-Pajares JD, et al. Documento español de consenso sobre diagnóstico, estabilización y tratamiento del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS). Anales de Pediatría 1 de febrero de 2021; 94(2):116.e1-116.e11.

12. Bukulmez H. Current understanding of multisystem inflammatory syndrome (MIS-C) following COVID-19 and its distinction from Kawasaki disease. Current Rheumatology Reports. 2021;23(8):1-11.

13. Suratannon N, Dik WA, Chatchatee P, Hagen PM van. COVID-19 in children: Heterogeneity within the disease and hypothetical pathogenesis. Asian Pac J Allergy Immunol. septiembre de 2020;38(3):170-7

Para descargar el PDF del artículo
MIS-C asociado a COVID-19: Una revisión sistemática del mecanismo inmunopatológico

Haga click aquí