Introducción

Clásicamente la respuesta inmunitaria se ha dividido en inmunidad innata e inmunidad adaptativa, atribuyéndosele solo a la última la capacidad de generar memoria inmunológica1. No obstante, en los últimos años se ha acumulado suficiente evidencia para establecer que la inmunidad innata también tiene la capacidad de responder de manera diferente cuando sus células son expuestas a un reto antigénico secundario2. La respuesta secundaria puede ser de activación (entrenamiento) o de inhibición (tolerancia)3. Este fenómeno se ha denominado inmunidad entrenada, inmunidad innata entrenada o memoria inmune entrenada4.

La inmunidad entrenada (TI, por sus siglas en inglés)5, un término acuñado por Mihai Netea en 20116, corresponde a un mecanismo ancestral de defensa ampliamente desarrollado en invertebrados y plantas, organismos que carecen de sistema inmune adaptativo6,7. Sin embargo, los vertebrados dotados de linfocitos T y B, también poseen un componente de TI. En humanos las evidencias que confirman la existencia de TI provienen del análisis de estudios epidemiológicos pioneros (Siglos XIX y XX), en los que se observó que la administración de vacunas como la de la viruela y la BCG conferían protección contra enfermedades diferentes de las que son blanco de dichas vacunas. Posteriormente, estudios in vitro realizados al final de la primera década del Siglo XXI demostraron que los monocitos estimulados con BCG respondían de manera aumentada ante un segundo reto con Candida albicans8.

Este hallazgo y otros condujo aumentaron el interés por dilucidar algunos de los mecanismos celulares y moleculares responsables de la inmunidad entrenada. En efecto, se sabe ahora que participan una variedad de tipos celulares inmunitarios y no inmunitarios incluyendo a células madre y progenitores hematopoyéticos9; componentes microbianos y endógenos (PAMPs y DAMPs) y sus respectivos receptores de reconocimiento de patrones10; numerosas vías de señalización y procesos intracelulares como la autofagia y la formación de inflamasomas11,12. Finalmente, también están involucrados en la inducción de TI la reprogramación de los circuitos metabólicos, entre los que se encuentran la glicólisis aeróbica, glutaminólisis, síntesis de ácidos grasos y de colesterol y metabolitos del ciclo de Krebs, junto con diversos cambios y marcas epigenéticas (acetilación y metilación de histonas, micro-ARN y ARN no codificantes largos, activación de potenciadores latentes, etc.)13,14.

Toda la cascada de interacciones moleculares señalada en el párrafo anterior conduce en algunas ocasiones a efectos favorables (por ejemplo, mejor control de enfermedades infecciosas), y en otras a consecuencias indeseables (por ejemplo, desarrollo de enfermedades autoinmunes, alergias y aterosclerosis)15-17. Resulta curioso mencionar que el efecto dual de la inmunidad entrenada se ha vinculado con el concepto ying-yang dominante en la filosofía china, según la cual la parte clara, el yang, representa los efectos amistosos, y la parte oscura, el yin, los efectos indeseados de la TI18. Siguiendo con la analogía del ying-yang, el cáncer habría que ubicarlo en la parte claro-oscura ya que se ha visto que la inmunidad entrenada puede favorecer la progresión tumoral o frenar su expansión18. Por las razones anotadas, y dada la importancia del cáncer como problema de salud pública mundial, en esta revisión se presentan inicialmente las acciones conjuntas de la inmunidad innata y la adaptativa en la generación del ambiente inmunosupresor que favorece la progresión tumoral y seguidamente se muestran los avances que permiten vislumbrar a la inmunidad entrenada como una opción prometedora en la inmunoterapia del cáncer.

La colaboración entre la

inmunidad innata y la

adaptativa en la generación

del ambiente inmunosupresor

propio del cáncer

El ambiente en el que se desarrollan las neoplasias es inmunosupresor, una situación particularmente cierta para los cánceres que comprometen al tejido linfoide, entre los que se encuentran el mieloma múltiple, las leucemias linfocíticas y los linfomas. Los mecanismos involucrados en la transformación neoplásica de los linfocitos son múltiples e incluyen la liberación de metabolitos genotóxicos, linfoproliferación conducida por el antígeno, inducción de inflamación crónica, apoptosis deteriorada, inactivación de p53, interrupción en la reparación del ADN, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo19. Además de los mecanismos señalados se ha reportado un número grande de anormalidades funcionales en las células inmunitarias de los pacientes con malignidades linfoides, contribuyendo así a la inmunosupresión de estos pacientes.

Las anormalidades funcionales que conducen a la inmunosupresión comprometen a componentes adaptativos e innatos. Por el lado adaptativo se ha documentado hipogammaglobulinemia resultante de células B defectuosas. De igual forma, los linfocitos B malignos producen citoquinas antiinflamatorias que desvían el perfil de las células Th1/Th17 hacia células T reguladoras FOXP3 positivas las cuales expresan PDL-1 y PDL-2 que inhiben la proliferación de células T efectoras19. Por su parte, la inmunidad innata contribuye con el reclutamiento de varios tipos celulares denominados en conjunto “células mieloides innatas que soportan el tumor”. Dichas células, entre las que se encuentran las tipo enfermera, células dendríticas tolerogénicas, macrófagos M2 asociados al tumor y las células supresoras derivadas de la línea mieloide, cumplen un papel clave en la tolerancia hacia el cáncer19. Además, en las malignidades linfoides la estimulación antigénica por microbios y la inflamación crónica subsecuente conduce a linfoproliferación y progresión tumoral. Estos hallazgos han permitido el desarrollo de estrategias encaminadas a modular la inmunidad entrenada dotándola de mayor capacidad antitumoral. De hecho, el entrenamiento inmune innato desvía las respuestas deterioradas y tolerogénicas de las células T propias del tumor hacia respuestas efectoras Th1/Th1719.

El papel prometedor de la

inmunidad entrenada en la

inmunoterapia del cáncer

La inmunoterapia del cáncer ha estado dominada por las aproximaciones que utilizan como blanco la inmunidad adaptativa. De hecho, el bloqueo con anticuerpos monoclonales de moléculas claves en la progresión tumoral (checkpoints), como CTLA-4 y PD-1, junto con las terapias que utilizan receptores antigénicos de células T quiméricos (CAR-T, por sus siglas en inglés) están entre las inmunoterapias más avanzadas para el tratamiento del cáncer20. Sin embargo, este panorama está empezando a cambiar con la compresión de los mecanismos involucrados en el entrenamiento de las células inmunes innatas. A continuación, se presentan evidencias que muestran la participación de la inmunidad entrenada en el control del cáncer.

Instilaciones intravesicales de BCG

La administración intravesical de BCG es la terapia estándar en el manejo de cáncer de vejiga no músculo invasivo (NIMBC, por sus siglas en inglés)21. Para mejorar la eficacia de esta terapia, Singh y colaboradores desarrollaron una BCG recombinante que libera niveles aumentados de ci-di-AMP, un PAMP reconocido por ser estimulador de los genes de interferón (STING) y compararon sus efectos con la BCG silvestre22. En un modelo carcinogénico de ratas MNU, la BCG recombinante produjo una reducción significativamente más baja de la implicación tumoral y una inducción más potente de citoquinas Th1; en macrófagos primarios aumentó la liberación de citoquinas proinflamatorias y favoreció su cambio hacia el perfil M1. Ahora bien, administrada intratumoralmente causó mayor regresión del tumor y produjo mayor infiltración de células T CD4+ productoras de IFNγ en tumores MB49; asimismo, produjo cambios epigenéticos más potentes (H3K4Me3) en los promotores de los genes de TNFα e IL-6. Los autores concluyen que la BCG recombinante puede ser una novedosa inmunoterapia intravesical para pacientes con carcinoma vesical no invasivo22.

Adicionalmente, un reporte reciente informó que la inhibición de la histona metiltransferasa G9a se asoció con respuestas de inmunidad entrenada amplificadas en monocitos circulantes de pacientes con cáncer de vejiga no invasivo. Este hallazgo convierte a la mencionada enzima en un potencial blanco terapéutico de pacientes con el señalado cáncer23.

Pero la BCG no solo resulta útil en el control del cáncer vesical. Estudios epidemiológicos han demostrado que la administración de BCG durante la infancia reduce significativamente el riesgo de desarrollar linfoma. Se ha explicado que la vacunación estimula la vigilancia del cáncer y reduce las enfermedades infecciosas involucradas en la patogénesis del mencionado tumor19.

Administración de β-glucano

El β-glucano, un componente importante de la pared celular de las levaduras, tiene una capacidad ampliamente demostrada para inducir inmunidad entrenada en monocitos/macrófagos24. En consecuencia, se ha ensayado en la inmunoterapia de enfermedades infecciosas y cánceres. En uno de tales ensayos se evidenció que al ser administrado a ratones traficó al páncreas y causó el influjo dependiente de CCR2 de monocitos/macrófagos. Estas células fueron reestimuladas con células y productos tumorales lo que aumentó su capacidad citotóxica contra células tumorales pancreáticas. Además, en modelos de adenocarcinoma ductal pancreático los ratones tratados con β-glucano mostraron reducción significativa de la carga tumoral y prolongación de la supervivencia25. Por otra parte, se probó que las células supresoras derivadas mielode expuestas a β-glucano perdieron su fenotipo inmunosupresor y ganaron capacidad para presentar antígenos26.

Entrenamiento inmune con nanomateriales

Los nanomateriales exhiben propiedades farmacocinéticas ventajosas que los tornan interesantes en el diseño de fármacos, lo cual ha hecho que también se estén utilizando en la inducción de inmunidad entrenada27. Un equipo de investigadores diseñó un material nanobiológico capaz de inducir inmunidad entrenada en células madre y progenitores hematopoyéticos en un modelo de melanoma de ratón. El nanomaterial, denominado MTP10-HDL (por estar compuesto del peptidoglicano muramiltripéptido enlazado a esferas de lipoproteína de alta densidad), mostró una potente capacidad antitumoral resultante de las modificaciones epigenéticas en los progenitores de la médula ósea que condujeron a incremento en la mielopoyesis y cambiaron el ambiente inmunosupresor del tumor20. Además, MTP10-HDL potenció la inhibición de los checkpoints en el modelo de melanoma usado que era refractario a terapia anti PD-1 y anti CTLA-4.

Terapias basadas en células NK

Debido a sus conocidas acciones antitumorales, las células NK han ocupado un papel relevante en la inmunoterapia del cáncer. Por ejemplo, cuando son obtenidas de fuentes alogénicas pueden mediar respuestas de injerto vs. leucemia o también pueden ser condicionadas in vitro para que adquieran propiedades tipo memoria. Una manera de hacerlo es exponiéndolas a citomegalovirus, lo que resulta en el aumento en la expresión de NKG2A; esta molécula se liga a HLA-E; por tanto, la estrategia señalada puede resultar útil en el tratamiento de cánceres que tienen expresión alta del mencionado antígeno de histocompatibilidad28.

Otra forma de condicionar a las células NK es estimulándolas con citoquinas, en particular IL-12, IL-15 e IL-18. Las células generadas de esta manera son denominadas células NK tipo memoria inducidas por citoquinas y han proporcionado un impulso a la inmunoterapia del cáncer debido a que el entrenamiento previo potencia sus acciones antitumorales29. De hecho, se ha visto que las poblaciones de células entrenadas producen grandes cantidades de IFNγ y fenotípicamente expresan CD94, NKG2A, NKp46 y CD69, al mismo tiempo que carecen de la expresión de KIR y CD5629. Recientemente, Chen Zhang y sus colaboradores identificaron los precursores de las mencionadas células NK de memoria notando que la histona lisina metiltransferasa (EZH2) tiene un papel crítico en la formación de células NK entrenadas por citoquinas. Este hallazgo tiene implicaciones en el diseño de estrategias antitumorales cuyo blanco sea la enzima EZH229.

Ejercicio físico, inmunidad entrenada

y control del cáncer

La terapia con ejercicio físico preoperatorio ha demostrado ser benéfica en la prevención de las complicaciones posoperatorias de pacientes con cáncer colon-rectal30. Recientemente, Hongji Zhang y colaboradores han proporcionado una explicación de los mecanismos relacionados con los mencionados beneficios y, en dicha explicación, está involucrada la inmunidad entrenada. Ratones C57BL/6 fueron sometidos a una terapia de ejercicio preoperatoria durante 4 semanas y posteriormente se les indujo un tumor con células MC38.

En comparación con los controles sedentarios los ratones ejercitados presentaron una reducción significativa de las metástasis hepáticas. Además, las células de Kuffer colectadas de los ratones que realizaron ejercicio exhibieron un perfil de expresión génica relacionada a un fenotipo antitumoral, en contraste con los ratones sedentarios cuyo perfil fue inmunosupresor o protumoral.

Cuando las señaladas células de Kuffer fueron co-cultivadas con las células tumorales MC38 se les indujo inmunidad entrenada evidenciada por la producción de altos niveles de las citoquinas antitumorales IFNγ y TNFα. Los autores concluyen que la terapia de ejercicio preoperatorio altera el microambiente inmuno hepático haciendo que las células de Kuffer adquieran un fenotipo tumoricida30.

Conclusión y perspectivas

La inmunidad entrenada constituye un campo de investigación muy activo en la actualidad debido a que puede ser modulada para tratar enfermedades devastadoras como las autoinmunes, el cáncer, alergias, aterosclerosis, etc. Desde que fue reconocida hace una década como un nuevo paradigma de la inmunología, se ha avanzado mucho en la compresión de los mecanismos celulares y moleculares responsables de su inducción. Sin embargo, todavía falta dilucidar de manera más precisa las moléculas que intervienen en uno u otro efecto de esta. Esto es particularmente cierto para el cáncer, una condición en la que se ha visto que tiene un efecto dual. Por ejemplo, el mevalonato, un producto intermedio del metabolismo del colesterol, participa en el entrenamiento de células mieloides, pero también está involucrado en los procesos que aumentan la capacidad de las células tumorales a invadir tejidos31. Por lo anterior, disecar hasta el máximo la inmunidad entrenada es un reto y una condición necesaria para que la promesa que hoy representa en la inmunoterapia del cáncer se convierta en realidad.

1. Arneth B. Trained innate immunity. Immunol Res 2021;69(1):1-7.

2. Trained Immunity | Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology [Internet]. [citado 8 de mayo de 2022]. Disponible en: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.120.314212

3. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. junio de 2020;20(6):375-88.

4. Hajishengallis G, Li X, Mitroulis I, Chavakis T. Trained Innate Immunity and Its Implications for Mucosal Immunity and Inflammation. En: Belibasakis GN, Hajishengallis G, Bostanci N, Curtis MA, editores. Oral Mucosal Immunity and Microbiome. Cham: Springer International Publishing; 2019. p. 11-26. (Advances in Experimental Medicine and Biology).

5. Netea MG, Joosten LAB, van der Meer JWM. Hypothesis: stimulation of trained immunity as adjunctive immunotherapy in cancer. Journal of Leukocyte Biology. 2017;102(6):1323-32.

6. Netea MG, Quintin J, van der Meer JWM. Trained Immunity: A Memory for Innate Host Defense. Cell Host & Microbe. 19 de mayo de 2011;9(5):355-61.

7. Kachroo A, Robin GP. Systemic signaling during plant defense. Current Opinion in Plant Biology. 1 de agosto de 2013;16(4):527-33.

8. Netea MG, van der Meer JWM. Trained Immunity: An Ancient Way of Remembering. Cell Host & Microbe. 8 de marzo de 2017;21(3):297-300.

9. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Trained Immunity Carried by Non-immune Cells. Frontiers in Microbiology [Internet]. 2019 [citado 4 de agosto de 2022];9. Disponible en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2018.03225

10. Murphy DM, Mills KHG, Basdeo SA. The Effects of Trained Innate Immunity on T Cell Responses; Clinical Implications and Knowledge Gaps for Future Research. Frontiers in Immunology [Internet]. 2021 [citado 7 de mayo de 2022];12. Disponible en: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2021.706583

11. Buffen K, Oosting M, Quintin J, Ng A, Kleinnijenhuis J, Kumar V, et al. Autophagy Controls BCG-Induced Trained Immunity and the Response to Intravesical BCG Therapy for Bladder Cancer. PLOS Pathogens. 30 de octubre de 2014;10(10):e1004485.

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, et al. Western Diet Triggers NLRP3-Dependent Innate Immune Reprogramming. Cell. 11 de enero de 2018;172(1):162-175.e14.

13. Riksen NP, Netea MG. Immunometabolic control of trained immunity. Molecular Aspects of Medicine. 1 de febrero de 2021;77:100897.

14. van der Heijden CDCC, Noz MP, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP, Keating ST. Epigenetics and Trained Immunity. Antioxidants & Redox Signaling. 10 de octubre de 2018;29(11):1023-40.

15. Bistoni F, Vecchiarelli A, Cenci E, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Evidence for macrophage-mediated protection against lethal Candida albicans infection. Infection and Immunity. febrero de 1986;51(2):668-74.

16. Arts RJW, Joosten LAB, Netea MG. The Potential Role of Trained Immunity in Autoimmune and Autoinflammatory Disorders. Frontiers in Immunology [Internet]. 2018 [citado 7 de mayo de 2022];9. Disponible en: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2018.00298

17. Imran S, Neeland MR, Shepherd R, Messina N, Perrett KP, Netea MG, et al. A Potential Role for Epigenetically Mediated Trained Immunity in Food Allergy. iScience. 26 de junio de 2020;23(6):101171.

18. Hu Z, Lu SH, Lowrie DB, Fan XY. Trained immunity: A Yin-Yang balance. MedComm. 2022;3(1):e121.

19. Stevens WBC, Netea MG, Kater AP, van der Velden WJFM. ‘Trained immunity’: consequences for lymphoid malignancies. Haematologica. diciembre de 2016;101(12):1460-8.

20. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. 29 de octubre de 2020;183(3):786-801.e19.

21. Pettenati C, Ingersoll MA. Mechanisms of BCG immunotherapy and its outlook for bladder cancer. Nat Rev Urol. octubre de 2018;15(10):615-25.

22. Singh A, Praharaj M, Lombardo K, Yoshida T, Matoso A, Baras A, et al. Recombinant BCG overexpressing STING agonist elicits trained immunity and improved antitumor efficacy in non-muscle invasive bladder cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 1 de diciembre de 2020;38(12):899.

23. Mourits VP, van Puffelen JH, Novakovic B, Bruno M, Ferreira AV, Arts RJ, et al. Lysine methyltransferase G9a is an important modulator of trained immunity. Clinical & Translational Immunology. 2021;10(2):e1253.

24. Moorlag SJCFM, Khan N, Novakovic B, Kaufmann E, Jansen T, van Crevel R, et al. β-Glucan Induces Protective Trained Immunity against Mycobacterium tuberculosis Infection: A Key Role for IL-1. Cell Reports. 19 de mayo de 2020;31(7):107634.

25. Geller AE, Shrestha R, Woeste MR, Guo H, Hu X, Ding C, et al. The induction of peripheral trained immunity in the pancreas incites anti-tumor activity to control pancreatic cancer progression. Nat Commun. 9 de febrero de 2022;13(1):759.

26. Albeituni SH, Ding C, Liu M, Hu X, Luo F, Kloecker G, et al. Yeast-Derived Particulate β-Glucan Treatment Subverts the Suppression of Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) by Inducing Polymorphonuclear MDSC Apoptosis and Monocytic MDSC Differentiation to APC in Cancer. J Immunol. 1 de marzo de 2016;196(5):2167-80.

27. van Leent MMT, Priem B, Schrijver DP, de Dreu A, Hofstraat SRJ, Zwolsman R, et al. Regulating trained immunity with nanomedicine. Nat Rev Mater. junio de 2022;7(6):465-81.

28. Lérias JR, de Sousa E, Paraschoudi G, Martins J, Condeço C, Figueiredo N, et al. Trained Immunity for Personalized Cancer Immunotherapy: Current Knowledge and Future Opportunities. Frontiers in Microbiology [Internet]. 2020 [citado 8 de julio de 2022];10. Disponible en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02924

29. Zhang C, Yin J, Zheng J, Xiao J, Hu J, Su Y, et al. EZH2 identifies the precursors of human natural killer cells with trained immunity. Cancer Biol Med. 15 de noviembre de 2021;18(4):1021-39.

30. Zhang H, Cheng X, Shen C, Deng M, Tsung A, Huang H. Abstract 2109: Preoperative exercise therapy attenuates the progression of liver metastases following surgical stress by inducing Kupffer cells-mediated anti-tumor trained immunity. Cancer Research. 15 de junio de 2022;82(12_Supplement):2109.

31. Gruenbacher G, Thurnher M. Mevalonate Metabolism in Cancer Stemness and Trained Immunity. Frontiers in Oncology [Internet]. 2018 [citado 8 de julio de 2022];8. Disponible en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2018.00394.

Para descargar el PDF del artículo
La inmunidad entrenada y su papel prometedor en la inmunoterapia del cáncer

Haga click aquí