Figura 1. Distribución de la muestra según sexo (n=30).

Figura 2. Distribución de la muestra según valores de IgE (n=30). Expresado en kU/l

Figura 3. Distribución según comorbilidades alérgicas (n=30). Referencias: R: rinitis, C: conjunt...

Figura 4. Clasificación antes de IT (n=30).

Figura 5. Nivel de control antes de IT (n=30)..

Figura 6. Medicación utilizada antes de IT (n=30). Referencias: B2: beta 2 agonista (salbutamol), C...

Figura 7. Distribución según cambios de clasificación (n=30).

Figura 8. Cambios de clasificación según sexo (p=0,2733).

Figura 9. Cambios de clasificación según clasificación antes de IT (p=0,0006).

Figura 10. Cambios de clasificación según valores de IgE (p=0,6023).

Figura 11. Distribución según Cambios de Escalón de medicación (n=30).

Figura 12. Distribución según infección respiratoria (n=30).

Introducción

El asma es un problema que afecta aproximadamente a 330 millones de individuos de la población mundial. A pesar de cientos de informes de poblaciones de todo el mundo, la falta de una definición precisa y universalmente aceptada de asma hace que la comparación confiable de la prevalencia informada de diferentes partes del mundo sea problemática. Sin embargo, basada en métodos estandarizados para la evaluación de los síntomas del asma, parece que la prevalencia global oscila entre el 1% y 16% de la población en diferentes países. Los datos existentes son insuficientes para determinar las causas probables de las variaciones en la prevalencia dentro y entre las poblaciones1.

Un estudio de la Organización Mundial de la Salud sobre la prevalencia mundial estima que 346.000 personas mueren cada año, con una amplia variedad de índices de casos fatales que pueden reflejar diferencias en el manejo1.

Según los datos aportados por la Primera Encuesta Nacional de Prevalencia de Asma en Adultos realizada en nuestro país entre el 2014 y el 2015, se informa que 6 de cada 100 personas tuvieron algún ataque de asma en los últimos 12 meses o tomaban al momento de ser encuestados medicación para el asma; mientras que 9 de cada 100 tiene o ha tenido alguna vez asma confirmado por un médico. En Argentina el asma ocasiona anualmente más de 400 muertes y más de 15.000 hospitalizaciones en hospitales públicos de todo el país. El 10% de las muertes por asma ocurren en la población de 5 a 39 años2.

Definición

El asma es una enfermedad heterogénea, caracterizada por inflamación crónica de la vía aérea. Se define por una historia de síntomas respiratorios como sibilancias, disnea, opresión torácica y tos que varían en tiempo e intensidad, asociado a una limitación variable del flujo espiratorio. Estas variaciones son frecuentemente desencadenadas por factores como el ejercicio, exposición a alérgenos o irritantes, cambios en el clima o infecciones virales1.

La limitación del flujo aéreo puede resolverse espontáneamente o en respuesta a medicación, y puede en ocasiones estar ausente por semanas o meses. En el otro extremo, los pacientes pueden experimentar exacerbaciones que pueden comprometer la vida y conllevar una importante carga para los pacientes y la comunidad. El asma frecuentemente se asocia con hiperrespuesta de la vía aérea a estímulos directos e indirectos, con inflamación crónica de la vía aérea. Estas características generalmente persisten, incluso cuando los síntomas están ausentes o la función pulmonar es normal, puede ser controlado con tratamiento1.

Fenotipos de asma1,2,7

El asma es una enfermedad heterogénea, con diferentes procesos patológicos subyacentes. Existen diferentes grupos diferenciados por sus características demográficas, clínicas, y/o fisiopatológicas que son llamados “fenotipos de asma”. Para pacientes con asma más severa, hay disponibles tratamientos según el fenotipo. Sin embargo, no se ha encontrado relación entre características patológicas específicas y patrones clínicos particulares o respuesta al tratamiento.

Se han identificado varios fenotipos. Algunos de los más frecuentes son:

• Asma atópica: con frecuencia comienza en la infancia y se asocia con antecedentes y/o historia familiar de enfermedad alérgica. El examen del esputo inducido en estos pacientes previo a comenzar el tratamiento, frecuentemente muestra inflamación eosinofílica de vía aérea. Los pacientes con este fenotipo de asma suelen tener buena respuesta al tratamiento con corticoides inhalatorios (ICS). Representan entre el 70% y el 75% de los pacientes asmáticos.
• Asma no alérgica: algunos adultos tienen asma que no se asocia con atopia. El perfil celular del esputo de estos pacientes puede ser neutrofílico, eosinofílico o contener unas pocas células inflamatorias (paucigranulocítico). Los pacientes con asma no alérgica suelen tener menor respuesta a ICS. Representan del 10% al 15% de los pacientes asmáticos.
• Asma exacerbada por AINE: representa el 10% de los pacientes asmáticos.
• Asma ocupacional: se relaciona con la exposición a sustancias químicas en el ámbito laboral. Agrupa al 10% de los pacientes asmáticos.

  Diagnóstico

  El diagnóstico de asma se basa en la identificación de un patrón característico de síntomas respiratorios como sibilancias, disnea, opresión torácica o tos, junto a una limitación variable del flujo aéreo. El patrón de síntomas es importante ya que pueden deberse a otras condiciones, agudas o crónicas, diferentes del asma. De ser posible, la evidencia que apoya el diagnóstico de asma debe ser documentada cuando los pacientes consultan por primera vez, ya que la evolución del asma puede mejorar espontáneamente o con medicación, como resultado, a menudo es más difícil confirmar el diagnóstico después de que el paciente comienza un tratamiento para controlar los síntomas1-3,7,8.

  Examen físico

  A menudo es normal en los pacientes asmáticos. La anormalidad más frecuente son las sibilancias espiratorias en la auscultación, pero estas pueden estar ausentes o solo ser audibles en la espiración forzada. Las sibilancias también pueden estar ausentes durante las exacerbaciones severas de asma, debido al flujo de aire excesivamente disminuido (silencio auscultatorio), pero generalmente se presenta con otros signos de fallo respiratorio1.

  Test de alergia

  La presencia de atopía aumenta la probabilidad de que un paciente con síntomas respiratorios tenga asma alérgica. El estado alérgico puede ser identificado por pruebas cutáneas (prick test) o por medición de los valores de IgE específica en sangre1.

  Tratamiento

  Inmunoterapia: en los pacientes con asma alérgica, la inmunoterapia es el único tratamiento que puede cambiar la historia natural de la enfermedad4,5,8. La IT ocasiona cambios inmunológicos importantes que ocurren muy temprano en el transcurso del tratamiento y persisten por varios años luego de suspenderlo4.

  Una vez identificada la fuente que produce los síntomas (por ejemplo, ácaros, epitelio de mascotas, granos de polen, etc.), se administra un extracto estandarizado con los alérgenos relevantes para el paciente. A las 2 a 4 semanas de la administración del extracto, se generan linfocitos T reguladores (Treg) específicos productores de interleucina 10 (IL-10) y factor transformante de crecimiento beta (TGF-β), que favorecen el cambio del isotipo IgE al IgG, principalmente la subclase IgG4, la cual compite por el alérgeno con la IgE específica, pero sin tener la capacidad de producir una respuesta inflamatoria, ya que no activa el complemento ni desencadena la degranulación de los mastocitos, sino que actúa como un anticuerpo bloqueador. Este ‘’bloqueo’’ tiene varias consecuencias, entre ellas la interferencia con la presentación de alérgenos a los linfocitos B y T4.

  La principal indicación para la IT es la demostración de una sensibilización clínicamente relevante en el cuadro clínico del paciente4,7,8.

  Hipótesis

  Los pacientes con asma alérgica tratados con inmunoterapia subcutánea tienen una evolución clínica favorable y reducen el uso de medicación después de un año de tratamiento.

  Objetivo general

  Evaluar la evolución de los síntomas y uso de medicamentos en pacientes asmáticos alérgicos luego de un año de tratamiento con inmunoterapia subcutánea con aeroalérgenos.

  Objetivos específicos

  Evaluar la evolución clínica y del uso de medicación según edad y sexo, comorbilidades atópicas, valor de IgE sérica total al inicio del tratamiento.

  Materiales y métodos

  Se analizaron todas las historias clínicas de pacientes entre 5 y 65 años, con diagnóstico de asma bronquial que concurrieron al consultorio externo de Alergia e Inmunología del Hospital Nuestra Señora de la Misericordia de Córdoba, Argentina, y comenzaron tratamiento con inmunoterapia con aeroalérgenos durante el año 2017. Se registraron datos de síntomas clínicos y uso de medicación antes comenzar el tratamiento y fueron reevaluados tras un año de tratamiento.

  El diagnóstico de asma se realizó según GINA 2018 teniendo en cuenta patrón clínico (sibilancias, disnea, tos, opresión torácica) asociado a limitación variable del flujo aéreo demostrado por espirometría pre y post broncodilatador.

  Se clasificó según guía GEMA en asma intermitente o persistente leve, moderada o grave. Y según GINA en asma controlada, parcialmente controlada y no controlada.

  El uso de medicación se evaluó según escalones publicados por GINA.

  Se evaluó sensibilización IgE mediada con test cutáneos (prick test).

  Criterios de inclusión

• Pacientes de entre 5 y 65 años que comenzaron tratamiento con inmunoterapia para aeroalérgenos (predominantemente Dermatophagoides, Alternaria, perro y gato) en Hospital Misericordia del Nuevo Siglo, Córdoba durante el año 2017.
• Diagnóstico de asma alergia IgE demostrada.

  Criterios de exclusión

• Pacientes mayores de 65 años y menores 5 años.
• Mujeres embarazadas.
• Pacientes con comorbilidades que contraindiquen la inmunoterapia de manera absoluta o relativa.
• Pacientes que abandonaron el tratamiento antes de cumplir el año de tratamiento.
• Pacientes con falta de datos en historia clínica.

  Análisis estadístico:

  Las variables que se estudiaron son:

  Demográficas: edad, sexo.

  Clínicas: cambios en presentación de asma según GINA y GEMA transcurrido un año de tratamiento; cambios en score de uso de medicación según GINA transcurrido un año de tratamiento; internaciones por exacerbaciones asmáticas; consultas por guardia; infecciones respiratorias intercurrentes.

  Las variables fueron analizadas según su naturaleza: las mensurables, según estadísticos centrales y de dispersión; y las categóricas, según frecuencias relativa y absoluta.

  Los datos recogidos fueron registrados y analizados con software estadístico Infostat versión estudiantil y GraphPad Prism 7. Se consideró la significación estadística con p≤0,05.

  Aspectos éticos

  El estudio se desarrolló solo con los permisos adecuados de los médicos a cargo del Servicio de Alergia e Inmunología, y con el aval del Comité de Investigación, respetando las Declaraciones de Nüremberg, Helsinki y Tokio, los derechos de los pacientes, preservando su identidad y la confidencialidad de los datos obtenidos. Además, se contemplaron las Normas Internacionales de las Buenas Prácticas Clínicas, en el marco de la legislación vigente.

  Resultados

  Características generales de la muestra

  La muestra final estuvo conformada por un total de n=30 pacientes que comenzaron tratamiento con inmunoterapia para aeroalérgenos en el Hospital Misericordia del Nuevo Siglo, Córdoba durante el año 2017. La edad media de los pacientes fue de 25,2 años (DE=19,8), todas las edades comprendidas entre 5 y 64 años. El 50% tenía menos de 16 años (mediana). Con respecto al sexo, la mayoría eran mujeres con el 66,7% (Figura 1).

  La categorización según los valores de IgE se muestra en la Figura 2.

  Casi la totalidad de estos pacientes presentaban rinitis (96,7%) (Figura 3); otras comorbilidades alérgicas más frecuentes fueron la conjuntivitis y la sinusitis. Cabe señalar que la mayoría de los pacientes presentaban dos patologías superpuestas a la vez (69,2%).

  Según los resultados del score clínico antes del tratamiento de inmunoterapia, los asmáticos se separaban en leve intermitente, 8/30 casos (26,6%), asma persistente leve en 12/30 (40 %) , mientras que la forma persistente moderada se presentó en 7/30 (23,3%) y la severa en 3/30 (10%) (Figura 4).

  El control de la enfermedad asmática se presentó en forma total en 11/30 casos (36,66%), parcial en 13/30 (43,33%) y no controlada en 6/30 (20%) (Figura 5).

  La medicación antes de la IT fue predominantemente de tipo β2 agonista, 15/30 casos (50%), β2 más CI en 10/30 asmáticos (33,3%), LABA más CI 2/30 (6,6%), montelukast (6,6%) y sin medicación 1/30 (3,3%) (Figura 6).

  Análisis post inmunoterapia a alérgenos

  Después de la inmunoterapia, el 66,7% de los pacientes (20 pacientes) cambiaron la clasificación (Figura 7), la mayoría lo hizo bajando 1 nivel de severidad (43,3%). Por el contrario, (6 casos) 33,3% de los pacientes no cambió de clasificación, correspondiendo estos últimos a asma leve intermitente, que es el menor nivel de severidad y corresponde pacientes que no tienen síntomas, o estos son escasos; y un caso corresponde a asma leve persistente.

  Se observó una tendencia de cambio superior en el grupo de varones que en el de mujeres, con un porcentaje de 80% vs. 60% (Figura 8). Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa, p= 0,2733, NS.

  En cuanto a la edad expresada como media ± DE, los pacientes que tuvieron cambios en la clasificación tenían un promedio 27±18,9 años y los que no tuvieron cambio un promedio de 23,9±20,6 años; es decir, una diferencia no significativa (p=0,2247).

  Al correlacionar la clasificación previa a la inmunoterapia con la clasificación posterior a la intervención, se observó que la totalidad de los intermitentes leves no cambiaron (Figura 9); por el contrario, la mayoría de los persistentes cambiaron de clasificación. Esta asociación resultó estadísticamente significativa.

  En relación al valor de IgE total sérica, no influyó en los hallazgos posteriores de la inmunoterapia. Así es que no se detectó una diferencia significativa en la evolución (Figura 10), los porcentajes de casos que cambiaron la clasificación fueron de 62% y 71% en los grupos de menos de 165 kU/l y más de 165 kU/l, respectivamente.

  Los cambios en el escalón de medicación se produjeron en el 43,3% de los pacientes (13 pacientes) (Figura 11), la mayoría lo hizo bajando 1 (33,3%) escalón. Por el contrario, el 56,7% de los pacientes no cambió de escalón, siendo la mayoría de estos pacientes clasificados como asma intermitente, que corresponde al menor escalón de severidad y son pacientes que tienen escasos o ningún síntoma.

  Exacerbaciones asmáticas e Infecciones

  respiratorias, asmáticos severos o graves

  En este grupo de pacientes hubo internaciones por exacerbaciones asmáticas (uno estuvo 1 día, otro: 4 días y otro: 5 días en la UCI), además hubo 4 consultas por guardia.

  En el 43,3% de pacientes tuvieron algún tipo de infección respiratoria intercurrente (6 infecciones de las vías respiratorias altas, 1 neumonía y 1 rinosinusitis).

  Discusión

  Según los resultados obtenidos, la mayoría de los pacientes asmáticos tratados con inmunoterapia subcutánea durante un año logran una evolución clínica favorable, que se traduce en una disminución en el score de síntomas y/o disminución en el uso de medicación.

  Existen numerosos trabajos publicados sobre inmunoterapia en pacientes asmáticos, en su mayoría, los resultados obtenidos indican una buena evolución clínica y una disminución en el uso de medición. Por ejemplo, Tabar et al.28 (2008) realizaron un estudio sobre inmunoterapia subcutánea con Alternaria de un año de duración, donde encontraron como resultado una disminución en el score de síntomas y severidad del asma; García-Robaina et al.27 (2006) realizaron un estudio sobre inmunoterapia subcutánea con Dermatophagoides en pacientes asmáticos de 1 año de duración, llegando a la conclusión de que hay una disminución en el score de síntomas de asma, disminución de la reactividad bronquial específica y disminución de la reactividad bronquial específica; Wang et al.23 (2006) realizaron inmunoterapia subcutánea con Dermatophagoides durante 1 año, en un estudio que incluyó adultos y niños, que resultó en disminución del score de síntomas de asma y disminución del score de medicación, sin cambios en el PEF; Mirone et al.21 (2004) realizaron inmunoterapia subcutánea con Ambrosia durante un año en pacientes asmáticos. Encontraron una disminución de los síntomas de asma y en el score de medicación. Además evidenciaron un aumento de los días libres de síntomas; Ameal et al.22 (2005) estudiaron la inmunoterapia con Dermatophagoides en pacientes asmáticos durante 1 año. Como resultado encontraron una disminución de la hiperreactividad bronquial específica y no específica y disminución de los síntomas de asma, sin cambios en el score de medicación; Basomba et al.17 (2002) realizaron inmunoterapia liposomal con Dermatophagoides durante un año, resultando en una disminución en el score de síntomas de asma y de medicación, aumento de los días sin síntomas, sin cambios en el PEF; Bodtger et al.14 (2002) realizaron inmunoterapia subcutánea en pacientes asmáticos durante 10 meses. El resultado hallado fue una disminución en el score de síntomas de asma y en el de medicación. Si bien la mayoría de estos estudios fueron realizados con un diseño doble ciego controlado con placebo, los resultados hallados coinciden con los hallados en este trabajo.

  Existen además otros estudios realizados durante un tiempo de inmunoterapia más prolongado, como Blumberg et al.26 (2006), que utilizaron Dermatophagoides en inmunoterapia subcutánea durante 3 años. El resultado encontrado fue que hubo disminución del uso de corticoides inhalatorios en el primer y segundo año, sin cambios en la severidad del asma; Roberts et al.25 (2006) estudiaron la inmunoterapia subcutánea con gramínea en niños, con una duración de 2 años. El resultado fue una disminución en el score de los síntomas de asma y disminución de la reactividad bronquial específica. Ferrer et al.24 (2005) realizaron inmunoterapia subcutánea con Parietaria durante 20 meses, en un estudio sin control con placebo, encontraron disminución en el score de síntomas de asma y en la severidad; Ardvidsson et al.15 (2002): inmunoterapia subcutánea con abedul durante dos años. Encontraron una disminución en el score de síntomas de asma y de medicación; González et al.16 (2002) realizaron inmunoterapia con olivo durante 1 año. Encontró una disminución de la reactividad bronquial específica y en el score de síntomas; Hedlin et al.11 (1999) realizaron inmunoterapia subcutánea en niños con Dermatophagoides y gato durante 3 años. Encontraron una disminución de la reactividad bronquial no específica sin cambios en el uso de esteroides inhalatorios.

  También existen publicados estudios realizados con menos tiempo de inmunoterapia, como: Maestrelli et al.19 (2004) realizaron inmunoterapia con Dermatophagoides durante 1 año. No encontraron cambios en los síntomas de asma, sí evidenciaron una disminución en el uso de salbutamol y disminución de la hiperreactividad específica; Ferrer y García-Sellés.20 (2003) realizaron inmunoterapia con Dermatophagoides durante 6 meses en pacientes asmáticos. Fue un estudio realizado sin control por placebo. Encontraron una disminución de la reactividad bronquial específica, aumento del PEF, sin cambios en el uso de esteroides inhalatorios y síntomas de asma; Paranos y Petrovic.12 realizaron inmunoterapia con Dermatophagoides durante 4 meses en adultos asmáticos. El resultado fue una disminución de la reactividad cutánea, sin cambios en la medicación, aumento del FEV1, PFR. En estos estudios los resultados no son tan favorables; posiblemente esto se encuentre en relación al corto tiempo de inmunoterapia.

  Además Varney et al.18 (2003) realizó inmunoterapia durante un año con Dermatophagoides. No encontraron cambios en los síntomas de asma, medicación ni PEF; y Adkinson et al.13 (1997) realizron inmunoterapia con una mezcla de 7 alérgenos en niños durante 2 años. No hallaron diferencias en los parámetros clínicos entre ambos grupos. En estos estudios no se encontró respuesta favorable con la inmunoterapia.

  Por último siguiendo a Dreborg y colaboradores29 y Norman y colaboradores,30 que publican hace 32 y 35 años atrás, respetivamente, su experiencia y la profundización de los conocimientos reflejada en trabajos de inmunoterapia alérgeno específica por Adkis et al31, por Gonzales y Fratianni32, ha demostrado la utilidad de esta terapéutica en la mejoría de alérgicos respiratorios y en especial en asma. Afirmando la idea que es el único tratamiento que puede cambiar la evolución del asma.

  Conclusión

  La inmunoterapia con alérgenos es un tratamiento eficaz para lograr un buen control del asma y disminuir la necesidad de medicación. La principal ventaja de la inmunoterapia con respecto a otros tratamientos farmacológicos es que es el único tratamiento capaz de modificar la historia natural de la enfermedad. Además, produce una disminución en la necesidad de medicación y permite tratar al mismo tiempo otras patologías alérgicas, teniendo en cuenta principalmente la alta asociación de asma y rinitis alérgica.

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Evolución clínica y uso de medicación en pacientes asmáticos tratados con inmunoterapia para aeroalérgenos en hospital polivalente

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