Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades autoinmunes más asociadas al desarrollo de discapacidad no traumática en adultos jóvenes. Esta enfermedad se caracteriza por el desarrollo de inflamación, desmielinización y pérdida axonal que se presenta de manera variable en cada paciente y puede darse incluso en los estadios tempranos de la enfermedad1,2. La prevalencia e incidencia de la EM ha ido en aumento en las últimas décadas en los países desarrollados y en los considerados en vía de desarrollo, y su causa subyacente sigue siendo incierta. La EM es una enfermedad compleja en la cual la carga genética juega un papel importante, y donde diferentes genes aumentan la susceptibilidad a la enfermedad. Además, existen factores ambientales bien definidos que inciden en su desarrollo, tales como la exposición a la vitamina D o la luz ultravioleta B (UVB), la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV), la obesidad y el tabaquismo1,3.

La esclerosis múltiple ha sido clasificada históricamente como una enfermedad autoinmune mediada por células T específicas y es considerada tradicionalmente como una enfermedad de dos etapas, con una inflamación temprana responsable de la enfermedad recurrente-remitente (R-R) y la neurodegeneración retrasada que causa una progresión no recurrente, es decir, EM progresiva secundaria y primaria. 

La enfermedad se caracteriza por la aparición de múltiples áreas con destrucción de mielina, pérdida axonal y gliosis reactiva durante su evolución. En el año 2013, un grupo de expertos, luego de revisar la clasificación de la EM propuesta en el año 1996 y basándose en su fenotipo, exploración clínica, hallazgos imagenológicos y biomarcadores, determinaron que las descripciones originales debían mantenerse; sin embargo, se hacen algunas modificaciones, así:

Síndrome clínico aislado (CIS): Se reconoce como la primera presentación clínica de la enfermedad, mostrando características de desmielinización inflamatoria, sin embargo, aún no cumple con los criterios del tiempo de diseminación.

Recurrente-remitente (RR): Es el tipo más frecuente; este fenotipo se caracteriza por períodos de recaída o brotes seguidos de etapas donde la enfermedad puede estar inactiva durante meses o años. Las recaídas consisten en aparición de síntomas neurológicos secundarios a nuevas lesiones en el sistema nervioso central. Después de los brotes la recuperación puede ser parcial o total.

Secundaria progresiva (PS): En algunas personas con EM con recaídas y remisiones se desarrolla posteriormente una incapacidad progresiva en el curso de la enfermedad, frecuentemente con recaídas superpuestas, sin períodos definidos de remisión. Entre un 30 y 50% de los pacientes que sufren una forma recurrente-remitente desarrollan esta forma secundaria progresiva.

Primaria progresiva (PP): Se caracteriza por la ausencia de brotes definidos, con un comienzo lento y un empeoramiento constante de los síntomas y de la discapacidad. Aproximadamente el 10% de las personas con EM son diagnosticadas con esta forma progresiva de la enfermedad1,3.

Epidemiología y etiología

El inicio de la esclerosis múltiple generalmente ocurre entre los 20 y 40 años, y es dos o tres veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. A nivel mundial, la prevalencia media de esclerosis múltiple es 33 por 100.000 personas, con una variación significativa entre diferentes países. La prevalencia más alta la tienen Norteamérica y Europa con 140 y 108 por 100 000 personas, respectivamente. Asia y África subsahariana tienen la prevalencia más baja (2,2 y 2,1 por cada 100.000 personas, respectivamente). Estudios recientes han demostrado una prevalencia creciente en varias regiones, incluido el norte de Japón (18,6 por 100.000)4 y Latinoamérica5.

La etiología primaria de la esclerosis múltiple es desconocida. En general se acepta una causa multifactorial donde una interacción compleja, y poco entendida hasta el momento, de factores genéticos y ambientales determinan el riesgo de enfermedad de un individuo. Por lo tanto, en individuos genéticamente susceptibles (determinado principalmente por el complejo mayor de histocompatibilidad) una serie de factores ambientales modificables probablemente juegan un papel importante en la determinación de este riesgo.

Entre los factores ambientales que han sido evaluados, evidencia sólida apoya una asociación entre infección por el virus de Epstein-Barr, tabaquismo, bajos niveles de vitamina D y un aumento IMC durante la adolescencia con un mayor riesgo de desarrollar EM. Algunos de estos factores, como como los niveles de vitamina D y el tabaquismo, también pueden influir en el curso posterior de la enfermedad, incluso la colonización de ciertas bacterias podría influir en la aparición de la enfermedad, como Helicobacter pylori6-8.

En comparación con la población general, los pacientes con esclerosis múltiple tienen una tasa de mortalidad más alta y una esperanza de vida más corta de aproximadamente 10 años, especialmente en pacientes con esclerosis múltiple con comorbilidades como trastornos psiquiátricos, enfermedad cerebrovascular y cardiovascular, diabetes o cáncer4.

Vitamina D, vitamina B12,

genética y esclerosis

El daño oxidativo genera alteraciones en todas las etapas del progreso de la EM, siendo el sistema nervioso central el blanco de mucho del daño provocado por la inflamación generada, cuya extensión llega a afectar a nivel inmunológico como el endotelio vascular, migración leucocitaria y la proliferación de células microgliales y astrocitos9-12. La reparación del daño inducido por la inflamación conlleva a una elevación en la producción de especies reactivas de oxígeno y la liberación de citoquinas proinflamatorias, todo esto, aumenta el reclutamiento de células de la inmunidad que finalmente termina acelerando el daño que se puede observar en la esclerosis múltiple13-15. En la reducción de este daño las vitaminas como la D parecen tener efectos de control. Se ha estudiado la participación de la vitamina D en el desarrollo de EM. Al parecer, el riesgo de EM aumenta cuanto más alejada viva una persona del ecuador, y al ser la luz del sol la fuente más eficiente de vitamina D, se sugiere que niveles elevados de esta vitamina brindarían protección contra la EM. La hipovitaminosis D, afecta tanto a la inmunidad adaptativa como a la innata en diversas enfermedades, por esta razón, parece contribuir como un factor de riesgo ambiental que influya en el mecanismo inmunológico de enfermedades neurodegenerativas en individuos con predisposición genética4.

Como factor genético, la evidencia más fuerte la encontramos en la asociación entre los polimorfismos de nucleótido único de genes (SNP) en receptores de la vitamina D (VDR) y el riesgo de la esclerosis múltiple, en donde se pudo conocer la evaluación de la asociación potencial entre SNPs en CYP27A1, RXR-α, y los genes CYP24A1, estado de la vitamina D y el riesgo de EM, al igual que la documentación de como la vitamina D tiene múltiples efectos en citoquinas, como la inhibición de citoquinas Th1, tales como IL-2, interferón (IFN) - do y el factor de necrosis tumoral (TNF), la reducción de citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-17 y la regulación de citoquinas antiinflamatorias como IL-4 e IL-105.

La respuesta inmunológica a la condición de vitamina D puede variar entre los individuos debido a los efectos genéticos y el sexo. Por lo tanto, en cuanto a los seres humanos que están regulados genéticamente, recientes estudios han identificado variantes comunes en cuatro genes principales en la vía de metabolismo vitamina D: GC, DHCR7, CYP2R1, y CYP24A1, que en conjunto explican una gran proporción de la variación de la 25(OH)D. Estudios de aleatorización posteriores mostraron que el control genético de bajos niveles de 25(OH)D de alelos de los cuatro genes se asocia con aumento de la susceptibilidad a la esclerosis múltiple5.

El rol en la EM de otras vitaminas como la B12 también ha sido estudiado. La vitamina B12 es un cofactor importante en la formación de mielina y, por lo tanto, su deficiencia se ha asociado con la desmielinización y la degeneración axonal. Sirve como coenzima en la conversión de homocisteína en metionina, una reacción dependiente de folato, y en la conversión de 1-metilmalonil-coenzima A en succinil-CoA. Tanto el 5-metiltetrahidrofolato como la metil-vitamina-B12 son cofactores esenciales para la síntesis de metionina a homocisteína, estableciendo una interacción importante entre la vitamina B12 y el folato. La deficiencia de vitamina B12 produce hiperhomocisteinemia, anemia megaloblástica y neurodegeneración. A su vez, los niveles elevados de homocisteína afectan la disponibilidad de metionina, que es esencial para la síntesis de ADN y ARN. Además, las modificaciones que involucran la metilación podrían desencadenar la hipometilación de la proteína básica de mielina (MBP), un componente principal de la mielina del SNC, desestabilizando así las estructuras de mielina, con lo cual la hiperhomocisteinemia también juegue un papel importante en la EM6.

Sin embargo, en un metaanálisis publicado por Dardiotis E et al. se encontró que no hay una diferencia significativa en cuanto a niveles de vitamina B12 y folatos en pacientes con EM y sujetos sanos, resultados que distan de lo encontrado en estudios anteriores. Es importante tener en cuenta las limitaciones de este metaanálisis dada la heterogeneidad de los estudios seleccionados16.

Selenio, zinc y esclerosis

múltiple

En cuanto al selenio, este elemento modula la actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GSH-Px), una enzima antioxidante, la cual, protege a la célula de los efectos dañinos de los radicales libres. Además, se ha descrito que el selenio tiene propiedades inmunoestimulantes y antiinflamatorias que podrían proteger frente al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas17-19. Se debe tener en cuenta que el desbalance en el control del sistema redox conlleva a daño a nivel del ADN, y que, aunque ha sido relacionado ampliamente con el cáncer el daño al material genético, también está asociado al desarrollo de autoinmunidad20-22. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, por ejemplo, se ha observado que presentan mayor daño oxidativo a nivel del ADN en comparación a los controles sanos23,24.

Estudios acerca de hábitos dietarios, consumo de selenio y EM, como el de Socha K et al. realizado en una población polaca de 101 pacientes con EM y 63 controles sanos, en quienes se midieron niveles séricos de selenio, actividad de GSH-Px y se indagó acerca de hábitos de consumo de ciertos alimentos, evidencian que pacientes con EM presentan niveles de selenio y actividad de GSH-Px por debajo de los valores de referencia. Y que en estos mismos pacientes existe un elevado consumo de productos procesados como carnes enlatadas o margarinas que pudiera estar relacionado con estos hallazgos. En contraste, los individuos sanos para EM, con niveles de selenio elevados y mayor actividad de GSH-Px, el consumo de frutas y vegetales es más frecuente18.

Alimentos como los cereales, frutas y vegetales aportan grandes cantidades de selenio al organismo, asimismo el pollo, las nueces y el pescado. Sin embargo, en algunos alimentos con gran contenido de selenio, puede existir una disminución de la biodisponibilidad por competencia entre diversos minerales en la etapa de absorción intestinal, como es el caso de cereales de granos enteros, o el alto consumo de fibra en la alimentación18. De aquí la importancia del estudio de la dieta como factor determinante en la biodisponibilidad de moléculas que pudieran resultar beneficiosas en este tipo de enfermedades.

Para otros oligoelementos como el zinc (Zn), la evidencia indica que tiene una relación directa con la patogenia de la EM18,25. Según los hallazgos del metaanálisis de Bredholt et al, los pacientes con EM se caracterizaron por tener niveles más elevados de Zn que los controles sanos. Además, los niveles de Zn decrecían durante las crisis recurrentes y remitentes. De acuerdo con el estudio, los autores plantean la hipótesis de que las alteraciones locales de Zn pueden participar activamente en la patogenia de la EM, ya que este actúa como cofactor en enzimas como las metaloproteinasas de matriz y en las proteínas básicas de mielina25-27. A nivel geográfico, los hallazgos han sido replicados en poblaciones como la iraní, donde se informa una menor concentración de Zn en pacientes con EM, en comparación a los controles sanos28.

Un posible mecanismo que explique el papel del zinc en la esclerosis múltiple está dado porque su reducción en células dendríticas conlleva a una maduración de estas, lo que aumenta la co-expresión de moléculas como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Esto aumenta la capacidad de activación de linfocitos T y con ello su posible participación en la autoinmunidad observada en enfermedades como la EM29,30. La anterior hipótesis tiene respaldo epidemiológico de acuerdo con los hallazgos de Sanna et al.31, que muestran una relación entre niveles alterados de Zn y el desarrollo de autoinmunidad. Otros oligoelementos como el magnesio se han encontrado en bajos niveles en pacientes con EM, sin embargo, su papel en el desarrollo de la enfermedad no está claro32. La relación entre deficiencia de Zn y desarrollo de autoinmunidad ha sido explorada ampliamente, los metaanálisis sostienen la hipótesis que una deficiencia de este elemento se asocia positivamente al desarrollo de autoinmunidad como la esclerosis25,33.

Dieta, microbiota y esclerosis

múltiple

A manera general, se sugiere que el estado nutricional puede influir en el curso de la EM. Sin embargo, aún estamos ante la pregunta de cómo las moléculas de la dieta podrían exacerbar o mejorar los síntomas de esta enfermedad y, en general, cómo favorecen o disminuir la inflamación a nivel molecular.

Para entender el enfoque de los estudios y el interés alrededor de la alimentación como posible factor en el curso de los síntomas de la EM, es importante mencionar cómo las moléculas de los componentes de la dieta actúan sobre las células humanas mediante interacción con enzimas, factores de transcripción y receptores nucleares. Esta interacción puede inducir modificaciones específicas del metabolismo celular hacia el catabolismo o el anabolismo y modular las respuestas inflamatorias y autoinmunes en nuestro cuerpo.

Por otro lado, tenemos que considerar el impacto de la dieta y el estilo de vida en la composición de nuestra microflora intestinal, un complejo ecosistema constituido por billones de células microbianas y miles de microorganismos diferentes que conviven con nosotros estableciendo una asociación simbiótica, cuyos beneficios abarcan tanto nuestro sistema inmunitario como nuestro metabolismo, siendo su equilibrio y calidad, factores relevantes para nuestra salud.

La disbiosis o alteración en la calidad y cantidad de microorganismos que constituyen la microflora intestinal normal conlleva a la alteración de la respuesta inmune, con aumento de la inflamación, alteraciones metabólicas y mayor riesgo de enfermedades degenerativas16,17. La evidencia sugiere que el microbioma, si bien hace parte esencial de la homeostasis del organismo, es sensible a los cambios en la dieta, por ejemplo. Su papel se ha establecido entre la interacción directa que se da entre los organismos que componen el microbioma y las células de la inmunidad, pudiendo activarlas o regular sus acciones como la producción de citoquinas o su polarización hacia fenotipos más tolerogénicos34.

La interacción de las moléculas provenientes de nuestra dieta con nuestro microbioma intestinal podría exponernos a un estado de disbiosis que conlleve al mayor riesgo de inflamación y por tanto de enfermedades crónicas degenerativas, como la esclerosis múltiple34,35. La mayoría de los estudios existentes se enfocan en el uso de suplementos y no de intervenciones alimentarias. Esta es la razón por la cual los estudios que permitan dilucidar la relación entre nutrición y mejoría de síntomas de la EM ganan relevancia. Por otro lado, el tratamiento de la EM es costoso y con efectos adversos, por lo cual los pacientes recurren a intervenciones no farmacológicas como dietas especializadas y suplementos (32 y 52%, respectivamente) lo cual nos obliga a proveer estudios y literatura científica que nos permita validar o descalificar los posibles efectos beneficiosos, eficacia y seguridad de estas intervenciones18.

En cuanto a la relación microbioma y enfermedades neurológicas, se considera la existencia de un eje microbioma-cerebro, el cual es mencionado en varios estudios, la mayoría de ellos principalmente derivados de modelos de experimentación animal, en los que se evidencia que el desarrollo, la neurogénesis, la mielinización y activación de la microglía están en estrecha relación con la composición de la microbiota26.

Las vías a través de las cuales el microbioma intestinal puede regular este eje intestino-cerebro están dadas a través de una vía directa, donde intervienen nervios como el vago, y una vía indirecta que incluye ácidos grasos de cadena corta, citoquinas, aminoácidos como el triptófano, tirosina e histidina, neurotransmisores y metabolitos neuroactivos29.

Estudios transversales sugieren que existe una estrecha relación entre el desarrollo cognitivo y la composición de la microbiota en seres humanos, como el estudio realizado por Carlson et al.30 en 89 niños de entre uno y dos años. En ellos, usando la escala Mullen de aprendizaje rápido y la resonancia magnética, se evidenció una diferencia significativa a los dos años entre los tres grupos de pacientes, caracterizados según el predominio de Faecalibacterium, Bacteroides y Ruminococcaceae en su microbiota, en cuanto a motricidad gruesa, motricidad fina, percepción visual, lenguaje receptivo y lenguaje expresivo.

Sin embargo, hacen falta más estudios longitudinales y ensayos controlados aleatorizados en seres humanos para evaluar si el microbioma como target de tratamiento es una alternativa en el manejo de las enfermedades neurológicas crónicas y autoinmunes.

En cuanto a la EM, y basados en lo anterior, se piensa en la existencia de una asociación entre la composición del microbioma y la patogenia de esta enfermedad31. En estudios en pacientes pediátricos donde la EM se dio dentro de los dos años del inicio de los síntomas se observaron pequeñas variaciones entre una microbiota con diversidad α y diversidad β comparado con niños sanos sin enfermedades autoinmunes hasta los 18 años, quienes tenían características de edad y sexo similares a los pacientes con EM32.

Estas variaciones en la diversidad de especies bacterianas en la microbiota en pacientes con EM en comparación con sujetos sanos ha sido observada en algunos estudios doble ciego aleatorizados controlados con placebo en los cuales los pacientes reciben medicamentos probióticos que incluyen Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum y Lactobacillus fermentum, observándose cambios significativos en los niveles de proteína C reactiva, metabolitos del óxido nítrico en plasma, índice de sensibilidad a la insulina, resultados en algunos scores clínicos y dietarios (depression BDI score, sclerosis scores on EDSS, diet scores on DHQ, and scores on DASS)36 e incluso una reducción significativa de la expresión de IL-8, TNFα y ARNm de células mononucleares de sangre periférica en comparación con grupos que recibieron placebo37. Otros estudios han observado una capacidad deteriorada para diferenciar o expandir poblaciones reguladoras de células T CD25+, FoxP3+38, disminución significativa de la abundancia relativa de Lachnospiraceae y Ruminococcaceae en pacientes con fenotipo R-R32, alteraciones significativas en las poblaciones de Methanobrevibacter, Akkermansia, Prevotella, Sutterella39 y algunas especies de probacterias y endobacterias en la microbiota de pacientes con EM en comparación con controles sanos31.

La relación entre el inicio temprano de los síntomas de EM y factores que podrían modificar las características de la microbiota intestinal durante la primera infancia, tales como el nacimiento por cesárea, parto vaginal y la duración de la lactancia materna, también han sido evaluados en estudios observacionales como el realizado por Dalla Costa G et al.40, donde se observó aparición de síntomas a edades más tempranas en niños nacidos por cesárea en comparación con niños nacidos por vía vaginal. De la misma manera se observó aparición tardía de los primeros síntomas de EM en niños que recibieron lactancia materna extendida.

La literatura científica muestra que se han observado diferencias significativas en la composición de la microbiota en niños, comparados con adolescentes con EM y controles sanos, con lo cual gana fuerza cada vez más el concepto de qué eventos a temprana edad podrían tener un impacto en la microbiota y podrían contribuir a la aparición temprana de los síntomas de EM41.

Patrones dietarios y esclerosis

El papel de la dieta en la EM ha sido estudiado como factor de riesgo y como factor protector en cuanto al desarrollo de la enfermedad. En algunos pacientes con EM diagnosticada se ha indagado acerca de la influencia del tipo de dieta en la severidad de los síntomas en miras de brindar alternativas en la prevención y el manejo de esta enfermedad.

La evidencia experimental muestra que algunos tipos de dieta baja en calorías (como diet mimicking fasting) se asociaron con menor gravedad de los síntomas de la EM. Lo anterior se concluye a partir de los estudios realizados en modelos murinos de encefalomielitis autoinmune experimental, una enfermedad que comparte algunos de los mecanismos inmunológicos con la EM36. La mejoría en los síntomas clínicos estuvo asociada a un incremento en las poblaciones de linfocitos Treg, los cuales son un elemento celular importante en el control de las respuestas inmunológicas autorreactivas. Otro parámetro inmunológico asociado a la mejoría fue la apoptosis de los linfocitos autorreactivos antígenos específicos en la EM. Además, se encontró un aumento en los niveles de los precursores de oligodendrocitos, elemento clave en la regeneración de la mielina en las células del sistema nervioso.

Se han realizado estudios pilotos para analizar la probable efectividad de diferentes tipos de dietas en pacientes con EM. La evidencia indica que los pacientes suelen tener mayor adherencia a la conocida dieta Mediterránea17,37, con la cual experimentan mejoría de los síntomas. Otros tipos de dieta propuestas para los pacientes con EM son las denominadas: baja en grasa saturada (Swank) y paleolítica modificada (denominada como WahlsElim). En la primera, se busca un restablecimiento de la función vascular del sistema nervioso central. Para la dieta WahlsElim, la idea es restringir el consumo de lectinas, lo que reduciría la permeabilidad intestinal, reduciendo la inflamación del sistema nervioso central38,42,43. Las investigaciones iniciales de estos dos patrones de dietas sugieren una reducción significativa de los síntomas en la EM; sin embargo, los resultados no son concluyentes. A pesar de esto, se ha encontrado una reducción de un 26% en los síntomas de la EM en mujeres, tales como la pérdida de mielina, cuando se aumenta el consumo de carnes rojas no procesadas39. A nivel de las comparaciones de las dietas, se recomienda el aumento en la ingesta de fibra y potasio, pero se tiende a recomendar la reducción de sodio en lo posible44.

Una de las posibles explicaciones para el efecto positivo del consumo de carnes rojas no procesadas es el contenido de vitamina D y su forma hidroxilada 25(OH)D3, la cual ha sido discutida en otro apartado del presente trabajo.

Otros estudios han comparado el impacto en la mejoría de síntomas como fatiga y percepción en cuanto a mejoría en la calidad de vida en pacientes con EM, entre diferentes esquemas dietarios como la dieta paleolítica, la dieta cetogénica modificada y la dieta paleolítica modificada, como el realizado por Jeniffer E Lee et al.40. En este estudio de casos y controles con 15 pacientes divididos en tres grupos, un grupo control, un grupo para la dieta paleolítica y otro para la dieta paleolítica modificada durante 12 semanas, se observó al parecer un efecto positivo de la dieta paleolítica modificada sobre síntomas como la fatiga, así como un incremento de β-hidroxibutirato en plasma en pacientes con dieta cetogénica MCT modificada respecto a quienes adoptaron la dieta paleolítica modificada. Es importante tener en cuenta que dentro de las limitaciones del estudio estuvieron una muestra pequeña y el corto tiempo de seguimiento de estos pacientes45. Este tipo de dieta busca reducir la fatiga en los pacientes, ya que, según algunos autores, en la esclerosis múltiple se da un mal funcionamiento de las mitocondrias a nivel de la cadena respiratoria46,47. Estas alteraciones repercuten en la desmielinización, lo que impacta en el desarrollo y progreso de la enfermedad con pérdida progresiva axonal48-50.

Conclusión

Estos estudios han resultado de gran relevancia para entender un poco más acerca de los factores que pueden influir en la aparición y el curso de los síntomas de EM, así como también nos brindan bases para orientar estudios que nos ayuden a dilucidar cada vez más la influencia de la alimentación y la composición de la microbiota en la evolución de esta enfermedad. En cuanto a la dieta como factor potencialmente inductor de cambios metabólicos y efectos beneficiosos en EM, se ha observado que dietas basadas en el consumo de vegetales y frutas frescas, legumbres, nueces enteras, granos, aceite de oliva extra virgen, consumo limitado de proteína animal como pescado, aves de corral, huevo, productos lácteos, así como baja ingesta de cereales refinados, sal, azúcar, alimentos fritos, exclusión del alcohol, carnes rojas, grasas saturadas y grasas trans de origen animal, se relacionan con cambios en la microbiota de pacientes con la enfermedad.

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Impacto de la dieta en la progresión de los síntomas en pacientes con esclerosis múltiple

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