Introducción

Las enfermedades alérgicas abarcan un abanico de patologías entre las que se destacan, por su prevalencia, rinitis alérgica (RA), conjuntivitis alérgica, asma, urticaria, eccema atópico, alergia alimentaria, alergia a insectos y alergia a fármacos.

Clásicamente en la enfermedad alérgica se pone en marcha un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad tipo I, donde el individuo atópico genera anticuerpos inmunoglobulina E (IgE) contra determinadas proteínas denominadas alérgenos. Los individuos atópicos tienen una predisposición genética para producir anticuerpos IgE contra alérgenos ambientales comunes1.

En este sentido la RA es una enfermedad inflamatoria crónica de la mucosa nasal cuyos síntomas característicos son el prurito, los estornudos, la rinorrea y la obstrucción nasal. Es la enfermedad alérgica respiratoria crónica más frecuente en la mayor parte del mundo y se estima que afecta aproximadamente a 600 millones de personas2. Es en general una enfermedad subdiagnosticada y subtratada a pesar de que los síntomas nasales pueden resultar invalidantes si son severos y persistentes. La RA produce alteración del sueño, ausentismo escolar o laboral y elevados gastos directos e indirectos en salud.

Se asocia frecuentemente con otras comorbilidades como sinusitis, hipertrofia adenoidea, conjuntivitis, otitis media y especialmente asma, ocasionando deterioro importante de la calidad de vida de los pacientes2. En este documento se realiza una revisión y puesta al día de la bibliografía más relevante, acorde con el criterio de los autores.

Prevalencia

Los estudios coinciden en indicar una tendencia al alza de la prevalencia, especialmente en los países en desarrollo, probablemente relacionada con el medio ambiente, los cambios climáticos y la adopción de un estilo de vida occidental urbanizado3. La prevalencia tiene su pico de la segunda a la cuarta década de la vida y luego disminuye gradualmente. La frecuencia de sensibilización a alérgenos inhalados está aumentando y en la actualidad es superior al 40% en numerosas poblaciones de Estados Unidos y Europa4. La prevalencia de la RA en Estados Unidos es de aproximadamente 15% con base en el diagnóstico médico y de hasta 30% conforme a la percepción subjetiva de los síntomas nasales4. Aunque su prevalencia ha aumentado en todo el mundo, los resultados del International Study of Asthma and Allergies (ISAAC) I y III sugieren que el incremento sería aún mayor en América Latina en comparación con el de otras regiones5. En Argentina, según el estudio ISAAC fase III, 34,9% de escolares entre 13 y 14 años se encuentran afectados, pudiéndose inferir que hay más de 800.000 adolescentes que sufren RA6. La rinitis, incluso en ausencia de atopia, es un poderoso predictor de aparición de asma en adultos7.

El Comité Científico de Rinitis y Vía Aérea Superior de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) realizó una encuesta transversal sobre la prevalencia de rinitis alérgica en Argentina (estudio PARA)8. Se encuestaron 3200 participantes: 51,8% del sexo femenino, 37,6% tenía entre cinco y 19 años y 62,4% entre 20 y 44 años8. La prevalencia global de síntomas de rinitis alérgica fue de 20,5%; los síntomas más frecuentes fueron los estornudos (58,5%) y la congestión nasal (51,4%). En general, el 44,3% de los participantes tenía antecedentes familiares de alergia. La rinitis alérgica fue más frecuente en las mujeres; la prevalencia fue de 22,3% en el grupo de cinco a 19 años y de 19,4% en el de 20 a 44 años (p=0,0545); 63,8% de los participantes con síntomas no tenía diagnóstico médico8.

Finalmente, el impacto sanitario y económico de las enfermedades alérgicas está aumentando rápidamente y se necesitan cambios en las estrategias para su manejo9. Su influencia reduce al menos en un tercio la capacidad de desempeño laboral y escolar9. La RA tiene un impacto negativo en la vida social, el sueño y la productividad9.

Clasificación

La primera guía basada en evidencias, Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), se implementa en más de 70 países alrededor del mundo10. Desde su primera publicación en 2001 a la fecha se han realizado numerosas revisiones y actualizaciones10. Actualmente una nueva revisión acerca de la clasificación y categorización de la RA está en marcha, en la que se están evaluando datos a gran escala y la implementación de tecnologías emergentes para su utilización en medicina individualizada y predictiva.

La guía ARIA, de acuerdo con la duración de los síntomas, clasifica a la RA en intermitente (menos de cuatro días a la semana y menos de cuatro semanas al año) y en persistente (más de cuatro días a la semana y más de cuatro semanas al año). De acuerdo a la gravedad y según el compromiso clínico del paciente se la divide en (Figura 1)10:

• Leve: sueño normal, sin impedimento de la actividad diaria (deporte, tiempo libre, escolaridad, trabajo) y sin asociación mórbida.

• Moderada-grave: la RA afecta cualquiera de los aspectos anteriores.

En cuanto a las etiologías, además de la RA, existen la rinitis no alérgica (infecciosa, viral, bacteriana), inducida por fármacos, hormonal, rinitis no alérgica con eosinofilia, entre las más frecuentes (Tabla 1).

En los últimos años, la RA local (RAL) se describe como un fenotipo de rinitis que se caracteriza por producción de IgE específica y mediadores inflamatorios en la mucosa nasal, ausencia de IgE específica en el suero, pruebas cutáneas negativas y respuesta positiva a la prueba de provocación de alérgenos nasales11,12.

Inmunopatología

La RA es una condición relativamente homogénea, definida por una inflamación eosinofílica nasal que surge de la sensibilización de IgE a aeroalérgenos estacionales o perennes13.

Los pacientes con RA muestran respuestas positivas para al menos un aeroalérgeno14. En pacientes con RA, la exposición a alérgenos induce una síntesis de mucosa de IgE a través de la recombinación secuencial de cambio o switch de clase de células B de memoria Inmunoglobulina G+ (IgG+)15,16. La IgE producida localmente se une al receptor de alta afinidad (FcεRI) expresado en las células efectoras residentes (“sensibilización”) y posteriormente alcanza el torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos15,17. En el torrente sanguíneo, la IgE sensibiliza los primeros basófilos circulantes y luego se distribuye por todo el organismo para unirse al FcεRI expresado en las células residentes, incluidos los mastocitos de la piel18. Después de saturar todo el sistema receptor, se puede encontrar una muestra libre en el suero de individuos con RA. Por lo tanto, la muestra sérica en pacientes con RA deriva principalmente de la mucosa nasal y no del tejido linfoide secundario19.

Luego de la sensibilización, las respuestas alérgicas tipo I se inician mediante la reticulación, cross-linking o enlace cruzado, de las moléculas de IgE específica alérgeno, unidas a los receptores de IgE de alta afinidad (FcεRI), con el alérgeno correspondiente en las células efectoras de superficie. Esto inicia una serie de eventos que involucran la degranulación de mastocitos y basófilos. Las moléculas efectoras liberadas como la histamina, las proteasas, las quimiocinas y las citocinas, eventualmente dan lugar a los síntomas asociados con la enfermedad alérgica20,21. Así la IgE desempeña un papel fundamental en los mecanismos reguladores básicos de la inflamación alérgica. La comprensión de las vías inflamatorias subyacentes y los endotipos de la enfermedad están impulsando la innovación hacia nuevas farmacoterapias dirigidas a mediadores críticos implicados en rinosusopatía crónica (CRS) y RA, que incluyen las interleucinas (IL) IL-4, IL-13, IL-5, IgE e iniciadores epiteliales IL-33 y la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) (Figura 2)22,23.

Como se ha dicho, la patogénesis de RA implica la activación y acumulación de muchas células, incluidos los mastocitos, células T y B, basófilos, eosinófilos y células dendríticas. En la fase efectora de la RA, la unión de IgE a alérgenos en los mastocitos (enlace cruzado) conduce a la reticulación seguida de la liberación de mediadores preformados, como la histamina, y otros formados de novo, Los cisteinil-leucotrienos y prostaglandina D2 pueden activar específicamente células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y, por lo tanto, vincular ILC2 con mediadores que se forman rápidamente durante los síntomas de la rinitis alérgica activa24,25.

Las ILC2 se consideran una población nueva de células que inducen respuestas innatas de tipo 2 al producir las citocinas críticas de tipo Th2 IL-5 e IL-13. Se ha probado que las ILC2 desempeñan un rol clave en el desarrollo de la RA26. En apoyo de este concepto, un estudio que utilizó un modelo de desafío de alérgeno nasal, detectó un aumento de ILC2 de la mucosa nasal 6 horas después del desafío junto con un aumento en líquido nasal de IL-5, IL-13, así como quimiocinas CCL26 / eotaxin-3 y CCL17 / TARC27. Estos informes sugieren que los ILC2 se reclutan temprano en la respuesta nasal a los alérgenos en las rinitis alérgicas27.

La TSLP es otra citocina epitelial que activa ILC228,29. Se ha encontrado que TSLP aumenta en muestras nasales de pacientes con RA, lo que sugiere que también puede tener un papel en las respuestas de ILC2 en RA30,31.

Actualmente, hay evidencia de que IL-33 combinado con TSLP puede activar sinérgicamente las ILC2 humanas32.

La Tabla 2 muestra los diferentes endotipos reconocidos, cuyas manifestaciones clínicas advertimos como fenotipos33. Similar al asma, una respuesta inmune tipo 2 y un endotipo de respuesta inmune no tipo 2 se pueden describir para rinitis. Los endotipos de disfunción de la barrera neurogénica y epitelial son particularmente relevantes para la rinitis. Prácticamente sin dificultades podemos describir el endotipo de respuesta Th2 cuyos biomarcadores resultan accesibles (recuento de eosinófilos e IgE específica para alérgenos).

La rinitis no alérgica (RNA) puede subdividirse en endotipos inflamatorios, neurológicos e idiopáticos29,33-36. Se desconoce la prevalencia de los diferentes endotipos de RNA y esta área requerirá investigación en el futuro. El endotipo inflamatorio incluye dos subendotipos claros: la rinitis alérgica local (LAR) y el síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES)33,36. Estos dos generalmente tienen un endotipo Th2 que implica un aumento de eosinófilos, IL-5, IL-4, IL-13 y, en el caso de LAR, IgE específica29,33. Este endotipo también puede incluir el fenotipo ambiental (ocupacional, tabaquismo), con sustancias de bajo peso molecular que inician una respuesta Th2 por medio de TSLP, IL-33, etc., el endotipo inflamatorio inducido por fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, aspirina) y la rinitis hormonal que implica la sobreexpresión del receptor H1 de histamina33,34.

También es importante entender que el mecanismo subyacente de la RNA también puede estar presente en la RA. Cuando hay una sensibilización estacional a los alérgenos acompañada de síntomas perennes, los síntomas fuera de la temporada de polen pueden ser el resultado de una inflamación alérgica continua, mínima y persistente, o el mismo mecanismo subyacente que en el RNA puede ser responsable de los síntomas29,37.

Los estudios para evaluar marcadores celulares o moleculares individuales (o combinaciones de estos marcadores) con el objetivo de definir los endotipos de RA y RNA son escasos22,38. Desafortunadamente es difícil combinar los datos de estos estudios debido a las diferencias en los criterios de inclusión que resultaron en fenotipos poco claros. En términos generales, estos estudios han identificado principalmente diferencias entre RA y RNA que están vinculadas a células y marcadores relacionados con la inflamación de IgE en RA: IgE total y específica, eosinófilos, mastocitos e IL-539. Sin embargo, algunos de estos estudios mostraron niveles comparables de inflamación alérgica en pacientes con RA y RNA, posiblemente indicando alguna forma de inflamación alérgica local en estos pacientes con RNA40,41. En los casos en que se estudió al paciente con rinitis idiopática, se descubrió que los niveles de células o mediadores inflamatorios eran los mismos que en los controles sanos.

Rinitis alérgica local

Hace tiempo que se ha demostrado la producción local de anticuerpos IgE específicos en pacientes con RA con pruebas cutáneas negativas42.

La RAL, también llamada rinitis entópica, es un fenotipo distinto caracterizado por la presencia de síntomas nasales de RA en pacientes no atópicos con prueba cutánea negativa, IgE indetectable específica del suero contra alérgenos inhalantes, pero con prueba positiva de provocación de alérgenos nasales. La RAL es una forma de rinitis crónica con producción localizada de IgE específica de antígeno para aeroalérgenos comunes como el ácaro del polvo doméstico y el polen de hierba. El mecanismo para RAL implica la exposición a alérgenos, la producción de IgE específica en la mucosa nasal y una respuesta inflamatoria Th2 localizada43.

Los individuos con RAL muestran una inflamación eosinofílica nasal tras la exposición al alérgeno con un rápido aumento y disminución de la triptasa en las secreciones nasales, mientras que la proteína catiónica eosinofílica (ECP) aumenta progresivamente durante las siguientes 24 horas 29,44.

Microbiota y su implicancia

en la rinitis alérgica

La microbiota humana está constituida por más 300 millones de especies que habitan en perfecta simbiosis con nuestro organismo, y de esta sinergia, mediante efectos inmunomoduladores, permite una adecuada interacción. El microbioma humano consiste en genomas colectivos de microorganismos comensales, simbióticos y patógenos que viven en el cuerpo humano y desempeña un papel clave en la salud y la inmunidad45.

Recientemente, han surgido múltiples estudios sobre la microbiota humana y su papel en el desarrollo de la enfermedad. La investigación actual sugiere que la cavidad nasal es un reservorio importante para los patógenos oportunistas, que luego pueden extenderse a otras secciones del tracto respiratorio y participar en el desarrollo de afecciones como rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, asma, neumonía y otitis media. Sin embargo, el conocimiento de cómo los cambios en la microbiota nasal originan afecciones nasofaríngeas y respiratorias aún es incipiente. La investigación actual sugiere que los pacientes con diferentes fenotipos de rinosinusitis crónica poseen distintos perfiles de microbiota nasal que influyen en la respuesta inmune y pueden usarse en el futuro como biomarcadores de la progresión de la enfermedad. La intervención probiótica también puede tener un papel prometedor en la prevención y el tratamiento complementario de las infecciones agudas del tracto respiratorio y la RA, respectivamente. Sin embargo, se necesitan más estudios para definir el papel de los probióticos en la rinosinusitis crónica46.

La cavidad nasal humana alberga bacterias comensales que suprimen la colonización oportunista de patógenos al competir por un espacio y nutrientes limitados e incluso puede producir compuestos tóxicos que inhiben o matan directamente a los microorganismos competidores47. Sin embargo, la distinción entre bacterias comensales y patógenas a menudo es ambigua, ya que algunos microorganismos, como Staphylococcus aureus, pueden ser tanto patógenos, oportunistas, comensales, como versátiles, causantes de morbilidad significativa e incluso mortalidad48.

La microbiota normal es muy difícil de evaluar dado que cada individuo tiene una microbiota con características propias. Sin embargo, la cavidad nasal es una interfaz importante para el entorno externo. Durante la inspiración, las vías aéreas están expuestas a contaminantes, aeroalérgenos, microbios y esporas de hongos. El tracto respiratorio humano es organizado en dos secciones distintas: el tracto respiratorio superior y el tracto respiratorio inferior. El tracto respiratorio superior abarca las narinas, vestíbulo, cornete inferior, cornete medio, cornete superior, senos paranasales, nasofaringe y la sección de la laringe localizada encima de la cuerda vocal. La nariz está habitada por una amplia variedad de bacterias patógenas e inofensivas potenciales49. Esta naturaleza diversa puede ser atribuible a factores localizados (temperatura y humedad) y posición en el tracto respiratorio49. Se ha observado que en las narinas anteriores han disminuido los niveles de biodiversidad del microbioma en comparación con el meato medio y los recesos esfenoetmoidales49. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la biodiversidad entre el meato medio y los recesos esfenoetmoidales, que difieren en la ubicación, pero ambos tienen cilios pseudoestratificados epitelio columnar. En contraste, las narinas anteriores están revestidas con epitelio escamoso queratinizado y glándulas sebáceas que producen sebo y esto puede tener un impacto en la diversidad bacteriana49,50. Sin embargo, un estudio reciente no detectó diferencias significativas en la diversidad bacteriana del meato medio, el cornete inferior y narinas anteriores de individuos sanos.

El microbioma de las narinas anteriores en adultos sanos está dominado por tres filos de bacterias: Actinobacterias, Firmicutes y Proteobacterai50. En 2014, Zhou et al. examinaron las narinas anteriores de 236 adultos sanos, usando un hisopo nasal51. La microbiota de las narinas anteriores se clasifica en cuatro perfiles de género distintos a través de una abundancia de Staphylococcus, Propionibacterium, Corynebacterium o Moraxella51. El meato medio ha sido examinado por Ramakrishnan et al. en 28 adultos sanos52. Estas áreas poseían diversas comunidades bacterianas, siendo los microorganismos más abundantes S. aureus, Staphylococcus epidermidis y Propionibacterium acnés52. El microbioma nasal del adulto sano se caracteriza mejor que en condiciones de enfermedad53. Las etapas del desarrollo del microbioma nasal requieren más investigación. Anteriormente se creía que los recién nacidos estaban completamente libres de microorganismos en el útero, y que comenzaba el desarrollo de microbioma nasal al salir del útero, pero esto ha sido cuestionado53.

Jiménez et al. demostraron que el tratamiento oral de ratones preñados con bacterias genéticamente marcadas resultó en la bacteriotransferencia al meconio de la descendencia54. Esto fue apoyado en humanos por Rautava et al., quienes demostraron que el consumo de probióticos durante el embarazo alteró los genes que codifican el receptor tipo Toll en el meconio de los recién nacidos en comparación con los controles55. Los estudios sugieren que la colonización del intestino comienza antes del nacimiento y que factores típicos que pueden afectar el desarrollo del microbioma incluyen modo de nacimiento, lactancia materna, exposición ambiental, antibióticos e inhalación de humo56.

El desarrollo del microbioma nasal puede comenzar antes del parto; los microorganismos se pueden detectar en el tejido nasofaríngeo de los recién nacidos sanos minutos después del nacimiento, independientemente del modo de parto56.

Rinitis alérgica y el microbioma

de la nariz

El microbioma nasal podría funcionar potencialmente en un papel importante de protección de barrera RA y regulación inmune de respuestas localizadas. Un estudio evaluó el microbioma nasosinusal durante el cambio de estaciones de polen. Examinaron 20 pacientes con RA estacional (RAE) y 19 individuos no alérgicos con hisopos guiados endoscópicamente del meato medio y el vestíbulo antes y durante la temporada de polen57. Los pacientes con RAE habían aumentado la diversidad bacteriana dentro de la temporada de polen y una correlación positiva con el aumento de eosinófilos nasales en el meato medio en comparación con los participantes no alérgicos. Antes de la temporada de polen, los grupos de estudio no mostraron diferencias significativas. Del mismo modo, no se observaron cambios en la biodiversidad dentro de los participantes antes y durante la temporada de polen57. Estos resultados son contradictorios porque la mayor diversidad bacteriana es a menudo asociada con un microbioma sano, como lo sugieren las hipótesis de la biodiversidad y la microflora58,59.

Por otro lado, Cope et al. usaron la secuenciación del gen 16S rRNA para analizar muestras recolectadas durante la cirugía endoscópica de seno en pacientes con CRS y controles sanos, determinándose que los pacientes con CRS se pueden dividir en subgrupos distintos con patrones específicos de colonización bacteriana, vías genéticas enriquecidas de forma única y respuestas inmunitarias del huésped distintas60. El subgrupo que contiene predominantemente Streptococcaceae evocó respuestas proinflamatorias Th1 y codificó principalmente una ruta del gen de la biosíntesis de ansamicina60. El subgrupo que contenía principalmente Pseudomonadaceae también evocó respuestas proinflamatorias Th1, pero codificó rutas del gen del metabolismo del triptófano60. El subgrupo que contiene predominantemente Corynebacteriaceae codificó peroxisoma, vías de señalización del receptor γ activadas por el proliferador, con una expresión mejorada de IL-5 y una incidencia significativamente mayor de pólipos nasales. Estos hallazgos respaldan la idea de que el microbioma nasal en pacientes con CRS no sólo puede influir en el fenotipo del CRS sino también modular la respuesta inmune60.

Múltiples estudios han definido progresivamente el impacto del microbioma nasal en la inmunidad del huésped y la protección contra patógenos oportunistas como S. aureus, rinovirus y virus de la influenza-161,62. La interacción entre el virus de la influenza y las células epiteliales está mediada por comunidades bacterianas complejas entre otros factores, que regulan la respuesta inmune innata y adaptativa del huésped e influyen en el riesgo de infección61. A su vez, esta respuesta inmune del huésped contra virus respiratorios puede provocar cambios protectores en el microbioma respiratorio y nasofaríngeo63,64.

También se ha demostrado que la infección por el virus de la influenza A modifica la estructura comunitaria del microbioma, con un aumento de bacterias patógenas61-65. Salk y col. realizaron un ensayo experimental en humanos en el que se administró a adultos sanos la vacuna contra la influenza atenuada viva intranasal66. Se observó un aumento significativo en la riqueza de taxones, así como una variación en la producción de anticuerpos de inmunoglobulina A (IgA) específica de influenza66.De Lastours y col.mostraron que los adultos con infección por el virus de la influenza expresaron un aumento en el transporte nasal de Streptococcus pneumoniae y S. aureus67. Específicamente se ha demostrado que S. pneumoniae establece una relación mutuamente beneficiosa con el virus de la influenza, con estudios que sugieren que la infección por el virus de la influenza A puede mejorar transmisión de S. pneumoniae68,69. Wen et al. descubrieron que la microbiota nasofaríngea de pacientes con infección por el virus de la influenza A difiere de los controles sanos, y los pacientes con el virus de la influenza A muestran un predominio de Streptococcus, Phyllobacterium, Moraxella, Staphylococcus, Corynebacterium y Dolosigranulum70. A su vez, S. pneumoniae puede secretar proteasas que activan la hemaglutinina viral e incluso modulan la respuesta inmune innata del huésped para facilitar la infección por el virus de la influenza A68-71.

Otros virus también están asociados con cambios en el microbioma nasal. Fan et al. observaron un aumento en la densidad neumocócica después de la infección por rinovirus72. Wolter et al. descubrieron que después de una infección de virus respiratorio por virus de la gripe, adenovirus o rinovirus había una elevación en la densidad de colonización por S. pneumoniae y mayor riesgo de neumonía neumocócica invasiva73.

El microbioma nasal también puede influir y modular la infección por otros virus. Rosas Salazar et al. encontraron diferencias significativas en la composición taxonómica y la abundancia entre lactantes infectados con rinovirus humano y virus sincitial respiratorio74. Toivonen et al. descubrieron que la microbiota nasofaríngea influía en la infección por diferentes especies de rinovirus75. Los bebés con un perfil predominante de microbiota de Haemophilus eran más propensos a tener infección por especies de rinovirus-A, mientras que los bebés con un perfil predominante de microbiota de Moraxella eran más propensos a tener infección por rinovirus-C especies75. Mansbach et al. encontraron una asociación entre una microbiota nasofaríngea Haemophilus predominante y un aclaramiento tardío del virus sincitial respiratorio en bebés hospitalizados por bronquiolitis76.

Intervenir en la microbiota nasal con fines terapéuticos reviste distintas formas. Una podría ser a través del uso de probióticos, aunque el papel de la disbiosis en la fisiopatología de la RA es poco conocido. Ha habido avances prometedores en el uso de estos como tratamiento adyuvante. Ishida et al. encontraron que la administración de Lactobacillus acidophilus 92 en leche fermentada mejoró significativamente los puntajes de síntomas nasales en participantes con RA perenne (RAP) en comparación con la administración de leche sin bacterias de ácido láctico77. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 60 niños con RAP, la mitad fueron tratados con el agente antihistamínico levocetirizina, junto con Lactobacillus paracasei, y la otra mitad fueron tratados con levocetirizina con placebo. El grupo tratado con L. paracasei informó una mejora en las puntuaciones de calidad de vida de la rinoconjuntivitis pediátrica y una mejora significativa en las puntuaciones de picazón y estornudos nasales en comparación con el placebo78.

Jerzynska et al. estudiaron el efecto de Lactobacillus rhamnosus GG y la suplementación con vitamina D en la efectividad inmunológica de la inmunoterapia sublingual específica para gramíneas (ITSC) en niños con RA con sensibilización al polen de gramíneas79. Descubrieron que hubo una disminución en la puntuación de la medicación sintomática en todos los grupos tratados con 5-grass ITSC, así como un aumento significativo en las células CD4+ CD25+ Fox3+ en los niños que recibieron ITSC con L. rhamnosus, en comparación con los niños tratados con ITSC y vitamina D, lo que resulta en una mejor respuesta inmunológica79. Estos resultados sugieren que los probióticos tienen un papel importante potencial en el tratamiento complementario de la RAP y en la estacional, sin embargo son necesarios más estudios.

Diagnóstico

Se requiere concordancia entre una historia clínica detallada, los síntomas en particular a alérgenos externos y las pruebas diagnósticas que se detallan a continuación80-82:

Historia clínica detallada

Para un adecuado diagnóstico es importante realizar una cuidadosa historia clínica, consistente con una causa alérgica y uno o más de los siguientes síntomas: congestión nasal, secreción nasal, picazón en la nariz o estornudos.

En la anamnesis debemos evaluar la posibilidad de exposición a desencadenantes ambientales, indagando sobre la casa, el trabajo o el ambiente escolar. Un dato no menor serían los medicamentos que utiliza el paciente, de manera crónica u ocasional (por ejemplo: betabloqueantes, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de enzima convertidora, terapia hormonal, etc.) así como consumo de otro tipo de sustancias (la cocaína por su efecto vasoconstrictor puede provocar síntomas de rinitis) (Tabla 1).

Es importante tener en cuenta también, la historia familiar y personal de enfermedades atópicas, alergias alimentarias, dermatitis atópicas y el impacto en la calidad de vida y conocer comorbilidades como asma, síndrome de apneas obstructivas del sueño, poliposis nasal, etc.22,83-85.

Se deben analizar las características de los síntomas (Figura 3), su estacionalidad, la influencia de los cambios ambientales y síntomas nasales persistentes en ausencia de fiebre, pensando en sus posibles diagnósticos diferenciales (Figura 4)83-86.

Lineamientos claves

La sospecha clínica de sensibilización alérgica se confirma demostrando la presencia de anticuerpos IgE específicos de alérgenos in vivo o prueba de puntura (skin prick test), o in vitro.

La confirmación de la sensibilización a alérgenos y la identificación de alérgenos causales es esencial para optimizar el manejo de las condiciones alérgicas.

Las pruebas in vitro que incluyen el diagnóstico molecular de alergia utilizando estrategias de reactivos simples (single-plex) y reactivos múltiples (multi-plex), y otras pruebas más funcionales como el test de activación de basófilos (TAB), permiten definir mejor el perfil de IgE del paciente.

Una vez establecido el diagnóstico y haber identificado los alérgenos relevantes, los tratamientos específicos, medidas de control ambiental e inmunoterapia específica (ITE) son requeridos para lograr resultados óptimos y a largo plazo. El diagnóstico de alergia, por lo tanto, puede ser clasificado como medicina de precisión.

Estudios alergológicos

Se analizarán las principales pruebas que permiten establecer un diagnóstico etiopatogénico adecuado:

• Recuento de eosinófilos en sangre periférica. La presencia aumentada de eosinófilos en sangre es un marcador poco sensible y menos específico de atopia. La RA puede cursar sin eosinofilia83,85.

• Citología nasal. El predominio de eosinófilos sugiere patología alérgica, pero no es un hallazgo patognomónico. La citología nasal constituye una herramienta útil para evaluar la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad87,88.

• Determinación de inmunoglobulina E total. Se considera que el nivel de la IgE sérica total es un índice muy pobre para predecir RA, por lo tanto, por sí solo no es útil para el diagnóstico.

• Determinación de IgE específica. Permite el diagnóstico definitivo y etiológico de la RA. Se puede demostrar IgE específica con técnicas in vivo e in vitro.

Pruebas in vivo

• Prueba de puntura intradérmica o skin prick test (SPT). Primer nivel de enfoque para diagnóstico de alergia, IgE mediada tipo I. Segura, alta sensibilidad y buena especificidad (una variante es la prueba de alimento fresco -prick to prick-) con alérgenos nativos.

• Prueba de intradermorreacción o intradermal test (IDT). Evalúa alergia IgE mediada inmediata e hipersensibilidad tardía. Alta sensibilidad y baja especificidad comparada con SPT.

• Prueba del parche o epicutánea (patch test). Usada para reacciones de hipersensibilidad mediada por células tipo tardía.

Pruebas in vitro

Útiles en enfermedades alérgicas mediadas por IgE para la identificación de alérgenos causales e involucra diferentes procedimientos de laboratorio89,90:

• Determinación de IgE total, que es inespecífica y provee solo información bruta.

• IgE específica en suero por estrategias de reactivos simples (single-plexed) y reactivos múltiples (multi-plexed). La medición de IgE específica que reconoce los epítopes alergénicos se puede hacer en forma individual a través de reactivos simples (singleplex) o con un panel predefinido de un número de moléculas que serán testeadas simultáneamente (multiplex).

• TAB. Bastante específica pero difícil de realizar; limitada a situaciones especiales.

• Radioinmunoanálisis y enzimoinmunoanálisis (ELISA). La determinación sérica de IgE específica (radioinmunoanálisis o CAP) es otro método para detectar sensibilización alérgica, con resultados equivalentes a los obtenidos mediante pruebas cutáneas. Tienen utilidad cuando, por cualquier motivo, no se pueden realizar pruebas cutáneas (dermatitis atópicas, imposibilidad de supresión terapéutica, etc.) y para la realización de estudios de investigación clínica. Son pruebas seguras, sin riesgos, pero de un costo superior a las pruebas cutáneas. Al igual que en estas, los resultados positivos solo indican sensibilización y no etiología ni enfermedad alérgica.

• Diagnóstico molecular por componentes. Consiste en determinación de IgE específica ex vivo a diferentes componentes moleculares presentes en cada alérgeno nativo o completo. El paciente puede estar sensibilizado a componentes específicos del alérgeno (sensibilidad genuina) o a componentes comunes a diversos alérgenos (reactividad cruzada). Mediante esta técnica se pueden identificar dichas reactividades cruzadas de las pruebas cutáneas e IgE específicas.

• Immuno CAP ISAC es el resultado de una combinación de una innovadora tecnología biochip donde los componentes alergénicos se inmovilizan en una micromatriz (microarray). Esto permite medir los anticuerpos IgE frente a un panel fijo que en sus orígenes fue de 103 componentes, luego surgió el de 112 componentes de distintas fuentes alergénicas. Existen otros métodos como las pruebas FABER (matriz de microesferas de alérgenos amigables [p-friendly allergen nano bead array]) y ALEX-Explorador de Alergias (allergy explorer), que permiten identificar más de 200 componentes naturales y recombinantes en este último, aunque todavía no están disponibles en Argentina. La información de sensibilidad evidenciada debe correlacionarse con la clínica del paciente, al igual que las pruebas cutáneas.

• Otro grupo de pruebas están representados por los MAST (multiple allergen simultaneous test), o prueba simultánea de alérgenos múltiples, basados en técnicas de inmunotransferencia (inmunoblot), y por último se encuentran en desarrollo técnicas de mapeo de epítopes90.

Estudios complementarios especiales

Rinoscopia. La forma más práctica y accesible de examinar el interior de las fosas nasales es con la ayuda de un espéculo nasal y luz frontal. Este examen permite visualizar el color de las mucosas, septum nasal, cornetes, aspecto del mucus, presencia de pólipos y áreas de sangrado83,86,91.

Diagnóstico por imágenes.

o Radiología convencional. La toma más significativa es la radiografía mentonasoplaca para valorar principalmente la cavidad de los senos maxilares.

o Tomografía computarizada. El costo y la limitada disponibilidad en todos los centros la ubican como un estudio para cuando se sospechan comorbilidades tales como sinusitis, poliposis nasal, etc.83,86.

Rinomanometría. No es un método diagnóstico que se utilice en la práctica diaria; existen varios tipos: anterior activa, posterior y acústica. Permite estudiar el flujo de aire que pasa a diferentes presiones a través de las fosas nasales durante la inspiración y la espiración y detectar posibles obstrucciones o resistencias a su paso87.

Pruebas de provocación nasal. Permiten un diagnóstico etiológico al reproducir los síntomas una vez que el paciente es expuesto al antígeno. Sus principales indicaciones son confirmar relevancia clínica de una RA local, control de la inmunoterapia específica e investigación clínica83.

Impacto de la contaminación

medioambiental en la rinitis

alérgica

Existe una estrecha relación de la contaminación medioambiental y la mortalidad y morbilidad ocasionada por numerosas patologías. La exposición a la contaminación del aire ambiente aumenta la morbilidad y la mortalidad. Es uno de los principales contribuyentes a la carga mundial de enfermedad92,93. El papel de la contaminación del aire en los eventos cardiovasculares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de apnea del sueño y exacerbaciones del asma es claro94-97. En la RA, la contaminación del aire es uno de los factores de riesgo que induce la sensibilización alérgica y deteriora su condición, pero los datos a veces son contradictorios98-100.

Puede ser una coincidencia, pero es un hecho que la primera caracterización de la fiebre del heno comenzó en Inglaterra donde comenzó la industrialización moderna en Europa. El estudio japonés del grupo de Ishizaki et al., en 1987, refiere que la sensibilización a polen de cedro es más frecuente en personas que viven en la proximidad de las vías con alta densidad de tráfico, en relación a quienes residen en zonas expuestas a igual nivel de polen de cedro pero con escaso tráfico101. En 1992 Erika Von Mutius, poco después de la caída del muro de Berlín, estudió la incidencia de enfermedades alérgicas y su relación con los diferentes estilos de vida en ambas Alemanias. Sus resultados muestran que la polinosis era más común en Munich (Alemania Occidental) que en Leipzig (Alemania Oriental); y, por el contrario, la bronquitis crónica era más frecuente en Leipzig102. Estas diferencias se explicaban fundamentalmente por el tipo de polución, siendo la emitida por vehículos más frecuente en Munich (dióxido de nitrógeno [NO2]), mientras que en Leipzig predominaba la procedente del carbón como fuente de energía, tanto doméstica como industrial (partículas, dióxido de azufre [SO2])102.

No obstante, a pesar de un mejor control de la polución ambiental, los contaminantes siguen implicados en problemas de Salud Pública y, especialmente, en patologías relacionadas con el aparato respiratorio. Así, múltiples estudios epidemiológicos han confirmado el creciente aumento de las enfermedades alérgicas (asma, rinitis, dermatitis atópica), en los últimos 30 años, sobre todo en los países desarrollados. Se estima que hasta un 25% de la población puede tener síntomas de RA y que el asma diagnosticado por un médico se ha incrementado del 4% al 10%103. Esta tendencia al alza de las enfermedades alérgicas se atribuye a los contaminantes ambientales además de otras causas, unificadas bajo el denominado “estilo de vida occidental” (teoría de la higiene, genética o disminución del tamaño de la familia). Pero a pesar de los datos, esta relación de los contaminantes con el aumento de las enfermedades alérgicas resulta a veces difícil de valorar debido al efecto adicional del humo del tabaco, la exposición a alérgenos de interior (ácaros, mascotas, hongos, ocupacionales) o de exterior (pólenes, hongos), factores meteorológicos (presión barométrica, temperatura, humedad, dirección de los vientos) y socioeconómicos diversos104,105.

La contaminación es la introducción de elementos excesivos en el medio ambiente que resultan en efectos perjudiciales para la salud. Puede tomar la forma de sustancias químicas o energía, como ruido, calor o luz. Puede contaminar el aire, el suelo y el agua, y puede originarse a partir de contaminantes naturales o de actividades de ingeniería humana. Se estima que en 2015 la contaminación representó la desaparición de 9 millones de personas en todo el mundo, de las cuales la contaminación del aire en los hogares fue responsable de 2.9 millones de muertes106.

La contaminación del aire se refiere a sustancias emitidas por encima de los niveles permisibles en el aire ambiente. La contaminación química del aire es generada por emisiones sólidas (partículas), líquidas o gaseosas. Según su fuente y derivación, estos contaminantes se pueden clasificar en contaminantes interiores o exteriores, primarios (si se emiten directamente a la atmósfera) o secundarios (si reaccionan o interactúan en ellos, por ejemplo, ozono [O3]). La contaminación biológica del aire es causada en parte por aeroalérgenos que pueden contribuir preferentemente a enfermedades atópicas en interiores o exteriores como la RA y el asma.

La contaminación del aire ambiental exterior es un término más amplio usado para describir la contaminación del aire en ambientes al aire libre. La mala calidad del aire ambiental exterior ocurre cuando los contaminantes alcanzan concentraciones lo suficientemente altas como para afectar negativamente la salud humana y/o el medioambiente107.

Cuando el hombre descubrió el uso del fuego empezó a contaminar el aire. Desde tiempos inmemoriales la contaminación ha sido objeto de preocupación. En el año 61 AC, Séneca, quien padecía asma, relataba cómo al salir de la pestilencia y las chimeneas humeantes de Roma mejoraba su cuadro considerablemente108.

Hubo de pasar muchos siglos para que se reconociera la importancia de la polución del aire asociado a distintas enfermedades. Fue John Evelyn quien en el siglo XVII se atrevió a asociar a la inhalación del humo proveniente del carbón a enfermedades crónicas respiratorias109.

La exposición a altos niveles de contaminación del aire puede causar una variedad de resultados adversos a la salud como por ejemplo aumentar el riesgo de infecciones respiratorias, enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y cáncer de pulmón. Los impactos más severos afectan a las personas que ya están enfermas. Los niños, los ancianos y la gente de bajos recursos son los más susceptibles. La exposición diaria de una persona a la contaminación del aire es la sumatoria de sus exposiciones a varios ambientes a lo largo del tiempo. Estos espacios particulares de exposición se conocen como microambientes y pueden variar a lo largo del día. La exposición en cada microambiente es el producto de la concentración del contaminante en particular por el tiempo que permaneció la persona en cada uno de estos espacios (vivienda, jardín infantil). La exposición no debe ser confundida con dosis que es la cantidad de contaminante absorbido. Mientras más microambientes se estudien, se obtiene una mejor valoración de la exposición diaria. El promedio diario de la concentración ambiental de contaminante es una aproximación a la exposición real de la persona110. Se ha considerado que la contaminación del aire intramuros puede ser cinco veces más alta en países en vías de desarrollo versus desarrollados, y también puede ser mayor que la extramuros111,112. Las partículas PM (por sus siglas en inglés, particulate matter) se refiere a partículas que se encuentran suspendidas en el aire, como el polvo, el hollín, el humo y el aerosol. Grandes cantidades de partículas son típicamente emitidas por fuentes tales como los vehículos diésel, la quema de residuos y cultivos y las plantas generadoras de energía eléctrica a carbón. Las partículas de menos de 10 micrones de diámetro (PM10) presentan un problema de salud porque pueden inhalarse y acumularse en el sistema respiratorio, mientras que las partículas de menos de 2,5 micrones de diámetro (PM2,5) se denominan partículas “finas” y representan mayores riesgos para la salud. Debido a su pequeño tamaño (aproximadamente 1/30 del ancho promedio de un cabello humano), las partículas finas pueden alojarse profundamente en a lo largo de toda la vía aérea.Los contaminantes más nocivos para la salud estrechamente asociados con la mortalidad prematura excesiva, son partículas PM de 2,5 micrones que penetran profundamente en los conductos pulmonares. Si bien en general, la calidad del aire en los países de altos ingresos ha mejorado en las últimas décadas, los efectos adversos de la contaminación del aire ambiental exterior en la salud por partículas siguen siendo un problema mundial de salud pública, incluso a niveles relativamente bajos.

Los contaminantes del aire se emiten desde un rango de fuentes tanto artificiales como naturales que incluyen transporte, quema de combustibles fósiles en la generación de electricidad, industria y hogares, procesos industriales y uso de solventes, por ejemplo, en las industrias químicas y mineras,en la agricultura y tratamiento de desechos. En la esfera de fuentes naturales, se incluyen las erupciones volcánicas, el polvo arrastrado por el viento, el rocío de sal marina y las emisiones de compuestos orgánicos volátiles de las plantas.

Los contaminantes del aire pueden ser liberados directamente a la atmósfera (emisiones primarias) o pueden formarse como resultado de la interacción química que involucra sustancias precursoras. Sin embargo, las reducciones de las emisiones de los contaminantes no siempre producen automáticamente recortes similares en las concentraciones.

Existen vínculos complejos entre las emisiones de contaminantes del aire y la calidad del aire. Estos incluyen alturas de emisión, transformaciones químicas, reacciones a la luz solar, contribuciones naturales y hemisféricas, adicionales y el impacto del clima y la topografía. Los recortes significativos en las emisiones son esenciales para mejorar la calidad del aire.

En todo el mundo, 4,2 millones de muertes prematuras fueron atribuibles a la contaminación del aire ambiental exterior en el 2016. Alrededor del 88% de estas muertes ocurren en países de ingresos bajos y medios.

Los niveles de contaminación del aire están estrechamente relacionados con el clima y la topografía. Los episodios de contaminación del aire pueden ser particularmente problemáticos si la ciudad afectada está ubicada en un valle rodeado de montañas (como el valle del Mosa en Bélgica o el caso de la Ciudad de México).

También las superficies como las carreteras (grava, tierra, asfalto) pueden generar contaminación del aire por la acción de los automóviles sobre ellas112.

Los contaminantes primarios son los que se emiten directamente a la atmósfera como el SO2, que daña directamente la vegetación y es irritante para los pulmones99.

Los contaminantes secundarios son aquellos que se forman mediante procesos químicos atmosféricos que actúan sobre los contaminantes primarios o sobre especies no contaminantes en la atmósfera100. Son importantes contaminantes secundarios él ácido sulfúrico (H2SO4), que se forma por la oxidación del SO2, el dióxido de nitrógeno (NO2), que se forma al oxidarse el contaminante primario óxido nítrico (NO) y O3, que se forma a partir del oxígeno (O2).

Ambos contaminantes, primarios y secundarios, pueden depositarse en la superficie de la tierra por precipitación. El nitrometano es un compuesto orgánico de fórmula química CH3NO2. Es el nitrocompuesto o nitroderivado más simple. Similar en muchos aspectos al nitroetano, el nitrometano es un líquido ligeramente viscoso, altamente polar, utilizado comúnmente como disolvente en muchas aplicaciones industriales, como en las extracciones, como medio de reacción y como disolvente de limpieza. Como producto intermedio en la síntesis orgánica, se utiliza ampliamente en la fabricación de productos farmacéuticos, plaguicidas, explosivos, fibras, y recubrimientos. También se utiliza como combustible en coches de carrera modificados para sufrir grandes aceleraciones (dragsters), y en motores de combustión interna usados para coches en miniatura.

Contaminación atmosférica por radio control, deposición seca o húmeda que impactan en receptores como personas, animales, ecosistemas acuáticos, bosques, cosechas otros materiales.

En todos los países existen límites impuestos a determinados contaminantes que pueden incidir sobre la salud de la población y su bienestar.

En ambientes exteriores e interiores, los vapores y contaminantes gaseosos aparecen en diferentes concentraciones. Los contaminantes gaseosos más comunes son el dióxido de carbono, el monóxido de carbono, los hidrocarburos, los óxidos de nitrógeno, de azufre y el ozono. Diferentes fuentes producen estos compuestos químicos pero la principal fuente artificial es la quema de combustible fósil. La contaminación del aire interior es producida por el consumo de tabaco, el uso de ciertos materiales de construcción, productos de limpieza y muebles del hogar. Los contaminantes gaseosos del aire provienen de volcanes de industrias. El más reconocido es la niebla tóxica (smog). La niebla tóxica generalmente se refiere a una condición producida por la acción de la luz solar sobre los gases de escape de automotores y fábricas 110,112.

Gases contaminantes de la atmósfera

Clorofluorocarbonos

Desde los años 1960, se ha demostrado que los clorofluorocarbonos (CFC, también llamados freones) tienen efectos potencialmente negativos sobre el medioambiente. Contribuyen de manera muy importante a la destrucción de la capa de O3 en la estratosfera, así como a incrementar el efecto invernadero. El protocolo de Montreal puso fin a la producción de la gran mayoría de estos productos. Se utilizan en los sistemas de refrigeración y de climatización por su fuerte poder conductor, son liberados a la atmósfera en el momento de la destrucción de los aparatos viejos como propelentes en los aerosoles, una parte se libera en cada utilización. Los aerosoles utilizan de ahora en adelante otros gases sustitutivos, como el dióxido de carbono (CO2)110,112.

Monóxido de carbono

Es uno de los productos de la combustión incompleta. Es peligroso para las personas y los animales puesto que se fija en la hemoglobina de la sangre, impidiendo el transporte de oxígeno en el organismo. Además, es inodoro y a la hora de sentir un ligero dolor de cabeza ya es demasiado tarde. Se diluye muy fácilmente en el aire ambiental, pero en un medio cerrado su concentración lo hace muy tóxico, incluso mortal. Cada año aparecen varios casos de intoxicación mortal a causa de aparatos de combustión puestos en funcionamiento en una habitación mal ventilada. Los motores de combustión interna de los automóviles emiten monóxido de carbono a la atmósfera por lo que en las áreas muy urbanizadas tiende a haber una concentración excesiva de este gas hasta llegar a concentraciones de 50-100 partes por millón (ppm), tasas que son peligrosas para la salud de las personas113.

Dióxido de carbono

La concentración de dióxido de carbono (CO2) en la atmósfera está aumentando de forma constante debido al uso de carburantes fósiles como fuente de energía y es teóricamente posible demostrar que este hecho es el causante de producir un incremento de la temperatura de la Tierra -efecto invernadero-93,108. La amplitud con que este efecto puede cambiar el clima mundial depende de los datos empleados en un modelo teórico, de manera que hay modelos que predicen cambios rápidos y desastrosos del clima y otros que señalan efectos climáticos limitados108. La reducción de las emisiones de CO2 a la atmósfera permitiría que el ciclo total del carbono alcanzara el equilibrio a través de los grandes sumideros de carbono como son el océano profundo y los sedimentos.

También el aumento del CO2 y otros gases del efecto invernadero, sumado a la elevación de la temperatura y otros cambios climáticos, han modificado la exposición a pólenes debido al menos a los siguientes factores114:

Monóxido de nitrógeno

También llamado óxido de nitrógeno es un gas incoloro y poco soluble en agua que se produce por la quema de combustibles fósiles en el transporte y la industria. Se oxida muy rápidamente convirtiéndose en dióxido de nitrógeno (NO2), y posteriormente en ácido nítrico (HNO3), produciendo así lluvia ácida110,112.

Dióxido de azufre

La principal fuente de emisión de dióxido de azufre (SO2) a la atmósfera es la combustióńn del carbón que contiene azufre. El SO2 resultante de la combustión del azufre se oxida con el agua y forma ácido sulfúrico (H2SO4), un componente de la llamada “lluvia ácida” que es nocivo para las plantas, provocando manchas allí donde las gotitas del ácido han contactado con las hojas113. La lluvia ácida se forma cuando la humedad en el aire se combina con el óxido de nitrógeno o el dióxido de azufre emitido por fábricas, centrales eléctricas y automotores que queman carbón o aceite. Esta combinación química de gases con el vapor de agua forma él ácido sulfúrico y los ácidos nítricos, sustancias que caen en el suelo en forma de precipitación o lluvia ácida. Los contaminantes que pueden formar la lluvia ácida pueden recorrer grandes distancias, y los vientos los trasladan miles de kilómetros antes de precipitarse con el rocío, la llovizna o la lluvia, el granizo, la nieve o la niebla normales del lugar, que se vuelven ácidos al combinarse con dichos gases residuales. El SO2 también ataca a los materiales de construcción que suelen estar formados por minerales carbonatados, como la piedra caliza o el mármol, formando sustancias solubles en el agua y afectando a la integridad y la vida de los edificios o esculturas.

Metano

El metano (CH4) es un gas que se forma cuando la materia orgánica se descompone en condiciones en que hay escasez de oxígeno; esto es lo que ocurre en las ciénagas, en los pantanos y en los arrozales de los países húmedos tropicales. También se produce en los procesos de la digestión y defecación de los animales herbívoros. El metano es un gas de efecto invernadero que contribuye al calentamiento global del planeta Tierra, ya que aumenta la capacidad de retención del calor por la atmósfera113.

Ozono

El ozono (O3) es un constituyente natural de la atmósfera superior de la Tierra, pero cuando su concentración es superior a la normal se considera como un gas contaminante. Su concentración a nivel del mar puede oscilar alrededor de 0,01 mg/kg. Cuando la contaminación debida a los gases de escape de los automóviles es elevada y la radiación solar es intensa, el nivel de ozono aumenta y puede llegar hasta 0,1 mg/kg. Las plantas pueden ser afectadas en su desarrollo por concentraciones pequeñas de ozono. El hombre también resulta afectado por el ozono a concentraciones de entre 0,05 y 0,1 mg/kg, causándole irritación de las fosas nasales y garganta, así como sequedad de las mucosas de las vías respiratorias superiores115.

La combinación de aire más cálido, luz solar y contaminación crea más O3. Este gas tóxico reduce la calidad del aire, lo que hace que sea mucho más difícil respirar, especialmente para las personas que ya tienen asma y otras condiciones pulmonares. La contaminación del aire no solo es un desencadenante de las exacerbaciones asmáticas, sino que se ha reconocido que contribuye al desarrollo de esta condición116.

Generalmente, los contaminantes se elevan o flotan lejos de sus fuentes sin acumularse hasta niveles peligrosos. Los patrones de vientos, las nubes, la lluvia y la temperatura pueden afectar la rapidez con que los contaminantes se alejan de una zona. Los patrones climáticos que atrapan la contaminación atmosférica en valles o la desplacen por la tierra pueden dañar ambientes limpios distantes de las fuentes originales.

La contaminación del aire se produce por toda sustancia no deseada que llega a la atmósfera. Es un problema principal en la sociedad moderna que afecta no solo a las ciudades sino también que se extiende a todos los lugares. Estas sustancias incluyen varios gases y partículas minúsculas o materia de partículas que pueden ser perjudiciales para la salud humana y el ambiente. La contaminación puede ser en forma de gases, líquidos o sólidos. Muchos contaminantes se liberan al aire como resultado del comportamiento humano. La contaminación existe a diferentes niveles: personal, nacional y mundial. Como consecuencia, el efecto invernadero evita que una parte del calor recibido desde el sol deje la atmósfera y vuelva al espacio. Esto calienta la superficie de la tierra. Existe una cierta cantidad de gases de efecto de invernadero en la atmósfera que son absolutamente necesarios para calentar la Tierra, pero en la debida proporción. Actividades como la quema de combustibles derivados del carbono aumentan esa proporción y el efecto invernadero aumenta. Muchos científicos consideran que como consecuencia se está produciendo el calentamiento global. Otros gases que contribuyen al problema incluyen los CFC, el metano, los óxidos nitrosos y el O3.

El daño a la capa de ozono se produce principalmente por el uso de CFC. La capa fina de moléculas de ozono en la atmósfera absorbe algunos de los rayos ultravioletas (UV) antes de que lleguen a la superficie de la tierra, con lo cual se hace posible la vida en la tierra. El agotamiento del ozono produce niveles más altos de radiación UV en la tierra, con lo cual se pone en peligro tanto a plantas como a animales.

La evidencia actual revela que pacientes con RA expuestos a la contaminación y al cambio climático tienen importantes efectos adversos para la salud117. Estudios clínicos y epidemiológicos demuestran el efecto inmunológico resultante que la co-exposición de aeroalérgenos y contaminantes induce respuestas inflamatorias, como el reclutamiento de células inflamatorias, citocinas e interleucinas. Además del mecanismo inmunopatogénico, los síntomas de rinitis pueden ser mediados por un componente neurogénico por exposición a irritantes ambientales. Diversos estudios experimentales en humanos que involucran contaminantes específicos, exposición y desafío de alérgenos sugieren que la contaminación puede exacerbar la enfermedad alérgica de las vías respiratorias y aumentar la capacidad de respuesta del órgano. A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos de inflamación de las vías respiratorias, la evidencia actual es menos clara sobre los beneficios del manejo de RA y contaminación coexistentes118.

Tratamiento

Antihistamínicos orales

La histamina es una amina biogénica cuya liberación produce síntomas rinoconjuntivales alérgicos119. Los antihistamínicos del receptor H1 (AH) son una de las clases de medicamentos más utilizados para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica120. El AH de primera generación más conocido, la difenhidramina, ha estado disponible desde 1946. Este medicamento se introdujo antes de los requisitos regulatorios actuales y, por lo tanto, no pasó los rigurosos estándares de seguridad y eficacia requeridos hoy119. Desde su introducción, la asociación entre AH de primera generación y efectos secundarios peligrosos, que incluyen sedación, depresión respiratoria, coma y muerte, se ha vuelto clara. Sin embargo, debido a su longevidad, reconocimiento de nombre y estado de venta libre, tanto los pacientes como los profesionales continúan seleccionando AH más antiguos y peligrosos de primera generación en lugar de alternativas más nuevas, seguras y asequibles bien estudiadas121.

El perfil desfavorable de riesgo-beneficio de los AH de primera generación ha llevado a la creación de AH nuevos y menos sedantes, que estuvieron disponibles por primera vez en la década de 1980. Los ensayos clínicos han demostrado que los AH de nueva generación tienen una seguridad superior, un inicio de acción más rápido y una mayor eficacia, duración de acción y potencia120,122. Los AH de nueva generación son el tratamiento de primera línea para la rinoconjuntivitis alérgica leve10. El costo de los antihistamínicos de nueva generación se ha reducido significativamente y ahora varios están disponibles sin receta.

Es importante resaltar los riesgos conocidos asociados con los AH de primera generación y la evidencia de seguridad superior de los AH de nueva generación (Tabla 3)122.

Modo de acción de los antihistamínicos orales

en la rinitis alérgica

Anteriormente se pensaba que los AH bloqueaban la histamina en el receptor H1 y se denominaron, erróneamente, antagonistas del receptor. Sin embargo, la investigación sobre el mecanismo de acción encontró que en realidad son agonistas inversos del receptor H1 regulando negativamente la actividad del receptor, y algunos pueden estabilizar adicionalmente los mastocitos123. A concentraciones alcanzables in vivo, los antihistamínicos orales regulan negativamente la interacción de la histamina con los receptores H1. A altas concentraciones, también pueden inhibir la liberación de citocinas estimulada por histamina y antagonizar o inhibir otros mediadores de reacciones alérgicas de fase temprana y tardía en varios grados124-129.

Es poco probable que tales altas concentraciones sean alcanzables en la mucosa nasal después de la administración oral de estos fármacos130,131. Sin embargo, es probable que las concentraciones deseadas para producir estas acciones antialérgicas adicionales se puedan lograr con un antihistamínico inhalatorio132.

Si bien los antihistamínicos siguen siendo ampliamente utilizados en la RA, la efectividad relativa de las diferentes clases de tratamientos utilizados en el control de los síntomas, no apoyan tan amplia utilización133,134 (Tabla 4).

El lugar que ocupan hoy los AH orales en el tratamiento de la RA, de acuerdo a las recomendaciones de las guías ARIA, está en pacientes con RA estacional o perenne leve combinado con corticoide inhalatorio (CI), aunque el CI solo suele ser igualmente efectivo.

La elección del tratamiento dependerá principalmente de las preferencias del paciente, la disponibilidad local y el costo del tratamiento135.

AH orales combinados con

descongestivos

Los descongestivos orales producen vasoconstricción, lo que disminuye la inflamación y la congestión nasal. Son efectivos para proporcionar alivio a corto plazo de la congestión nasal, pero no tienen ningún efecto sobre otros síntomas de RA, como picazón, estornudos o rinorrea136. El uso de descongestivos orales está limitado por los efectos adversos, que incluyen insomnio, pérdida de apetito, presión arterial elevada y taquicardia. Debido a los efectos adversos y los problemas de tolerabilidad, deben usarse por un período corto, con precaución en ciertas poblaciones de pacientes, como ancianos y pacientes con hipertensión, hipertiroidismo, retención urinaria o glaucoma de ángulo cerrado; son efectivos para proporcionar alivio a corto plazo de la congestión nasal, pero no tienen ningún efecto sobre otros síntomas de RA, como picazón, estornudos o rinorrea137.

AH orales combinados con corticoides

Los corticosteroides sistémicos (CS) generalmente se usan cuando los síntomas no se controlan con medidas ambientales o tratamientos tópicos, o en casos más graves con compromiso de las vías respiratorias o morbilidad asociada80. En comparación con los corticoides intranasales, la administración sistémica tiene la ventaja de llegar a todas las partes de la nariz y los senos paranasales, incluso en pacientes con congestión nasal severa y pólipos nasales138.

Aunque el uso simultáneo de anti-H1 y corticosteroides sistémicos oral no es recomendado por las guías ARIA (recomendaciones en RA y su impacto en asma) en el tratamiento de la RA, ha sido ampliamente utilizado. Las auditorías de las ventas (unidades) de productos farmacéuticos muestran que estas asociaciones representan un alto porcentaje de las ventas de productos disponibles en este segmento139. Por ello, el uso de antihistamínicos orales asociados a corticoides sistémicos en el tratamiento de la RA no es recomendado 133.

Antileucotrienos

Los leucotrienos juegan un papel fisiopatológico muy importante en los procesos inflamatorios de la RA, especialmente en pacientes con rinitis alérgica persistente. Son mediadores inflamatorios potentes, catalizados por la enzima 5-lipooxigenasa de los metabolitos del ácido araquidónico140.

Durante la respuesta de fase temprana a los antígenos, se liberan leucotrienos por mastocitos y basófilos, mientras en la fase tardía son sintetizados por eosinófilos y macrófagos. Los leucotrienos causan contracción de los músculos lisos bronquiales, producción mucosa, edema y aumento de la permeabilidad vascular141.

Los medicamentos antileucotrienos se clasifican en dos grupos basados en su mecanismo de acción: los antagonistas de los receptores como inhibidor competitivo (montelukast, que es el único aprobado en nuestro país, zafirlukast y pranlukast) y los inhibidores de la síntesis de leucotrienos (zileuton)141.

Seguridad y efectos adversos

El montelukast ha demostrado ser un fármaco con un perfil de alta seguridad y se recomienda para el tratamiento del asma y la rinitis por consenso y guías mundiales142,143. La incidencia global de eventos adversos se considera baja, describiéndose trastornos de la conducta y del sueño. La Fundación Cochrane calificó el medicamento como más seguro que los agonistas beta-2 de acción prolongada144. La FDA recientemente requirió una advertencia en recuadro para montelukast debido al riesgo de eventos neuropsiquiátricos asociados con el medicamento para asegurarse de que los médicos sean conscientes del riesgo de efectos secundarios graves para la salud mental, tales como sueños malos o vívidos, depresión, desorientación o confusión, ansiedad, alucinaciones, irritabilidad, inquietud, tartamudeo y movimientos musculares incontrolados pensamientos o acciones suicidas145. La advertencia aconseja a los médicos que eviten recetar el medicamento a pacientes con síntomas leves de asma y alergia145.

Dosis

El montelukast se administra en una dosis diaria. Entre los seis meses y los cinco años, la dosis es de 4 mg (sobres granulados o comprimidos masticables); de seis a 12 años, de 5 mg (comprimidos masticables) y para mayores de 12 años, de 10 mg (comprimidos)81.

Eficacia

Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis concluyen que los antileucotrienos son más eficaces que el placebo para mejorar los síntomas de RA persistente y la calidad de vida de los pacientes140,146-149. Presentan una potencia ligeramente inferior a la de los antihistamínicos H1 orales. En combinación con un antihistamínico H1 oral, los antagonistas del receptor de leucotrienos son más efectivos que los antihistamínicos H1 orales solos, razón por la cual los medicamentos pueden usarse combinados140,150.

Son efectivos tanto en el asma como en la RA, lo que significa que los pacientes con comorbilidades se benefician de él. Sin embargo, debido a la eficacia superior de los corticoides intranasales, los leucotrienos son solo la segunda opción en el tratamiento de la RA140.

En la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina se observa mayor expresión de enzimas que intervienen en la síntesis de los cisteinil-leucotrienos. La administración de inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa se asocia con mayor producción de leucotrienos. Sus efectos proinflamatorios y profibróticos intervienen en la rinosinusitis crónica y la poliposis nasal8.

Antileucotrienos asociados

con antihistamínicos

Se ha lanzado una asociación de antihistamínicos y antileucotrienos, cuyo objetivo es mejorar el efecto clínico de los fármacos, ya sea por asociación o potenciación del efecto, además de mejorar la adherencia al tratamiento151.

Algunos estudios, principalmente dirigidos a la rinitis, han demostrado que montelukast se ha asociado con una variedad de antihistamínicos de segunda generación, como loratadina, fexofenadina, desloratadina y levocetirizina151-155.

La combinación de antihistamínicos más antileucotrienos podría resultar de beneficio adicional en RA persistente moderada-severa, tanto en el tratamiento inmediato de síntomas como en tratamiento continuo8.

Los resultados de los estudios que evaluaron la combinación de levocetirizina y montelukast han sido prometedores, superiores a las asociaciones con otros antihistamínicos, con un efecto aditivo beneficioso en el tratamiento de la RA persistente151. Diversos estudios han demostrado que dicha combinación brinda beneficios para prevenir los síntomas en pacientes con una mala respuesta a la monoterapia y para controlar los síntomas, especialmente los nocturnos152,154,156.

Corticoides intranasales

Los corticoides intranasales (CI) han demostrado ser una terapia que ha mejorado de manera sustancial el manejo farmacológico de la RA, tanto es así que diferentes consensos internacionales han aceptado definitivamente su uso para el control de los síntomas10,80,81,157.

Los CI son la primera línea de tratamiento de la rinitis alérgica, siendo de elección en rinitis intermitente o persistente moderada-severa10,80,81,157. Controlan la inflamación y proporcionan alivio sintomático. Los CI disponibles tienen una eficacia similar entre sí en el control de síntomas en RA, pero varían en el inicio de acción (3 a 5 hasta 36 horas) y duración del efecto.

La baja frecuencia de efectos secundarios sugiere que a dosis recomendadas son fármacos seguros. Sin embargo, persiste la preocupación de efectos sistémicos a largo plazo158.

Los síntomas, en muchas ocasiones, muy molestos para el paciente, y la alteración en la calidad de vida generalmente ceden con los CI, de manera más gradual, pero con menos efectos colaterales, evolución favorable y más prolongada que la conseguida con otros fármacos tópicos. Es importante resaltar que las complicaciones de la RA pueden ser prevenidas por CI. Numerosos trabajos clínicos controlados con placebo demostraron eficacia de los CI en el alivio de los síntomas: estornudos, prurito, rinorrea y congestión nasal, tanto en adultos como en niños81. Los CI alivian la calidad del sueño con alto nivel de evidencia, disminuyen el ronquido, mejorando notablemente la calidad de vida159,160.

Estudios controlados y aleatorios muestran predominio de los beneficios sobre los riesgos, respecto de otros fármacos, siendo superiores en eficacia con buen perfil de seguridad159. También mostraron mayor eficacia que los antihistamínicos orales y que los antagonistas de los receptores de leucotrienos160,161. Los CI también mejoran los síntomas oculares alérgicos (prurito, lagrimeo, congestión y edema)80. Presentan un grado de evidencia A tanto en la rinitis estacional como en la perenne81. Hay evidencias de que un curso corto de budesonida intranasal nebulizada mejora los síntomas de los pacientes con RA y pólipos, siendo más segura que un ciclo de corticoides orales respecto a la función del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal162,163. Además, los CI producen mejorías en asma bronquial si el paciente presenta ambas patologías164,165. El tratamiento de rinitis con CI, reduce la severidad, comorbilidades y los cuidados de salud con menos consultas en salas de emergencias de los pacientes con asma166,167. La administración profiláctica de CI desde unos días antes del inicio de la estación polínica es útil para prevenir los síntomas en la RA estacional168.

Mecanismo de acción

Los corticoides atraviesan la membrana plasmática, se unen a un receptor específico y así traspasan la membrana nuclear. En el núcleo se unen a receptores esteroideos en el ácido desoxirribonucleico (ADN), suprimiendo la transcripción de genes, induciendo o reprimiendo la síntesis proteica. Debido a su mecanismo de acción, la eficacia se presenta a las 7-8 hs. (en algunos pacientes en las primeras dos horas) de la dosis, pero la máxima eficacia puede presentarse hasta en 2 semanas169,170. Algunos CI mejoran los síntomas de RA estacional usados a demanda171,172.

Ejercen fuertes efectos antiinflamatorios modificando los mecanismos fisiopatogénicos de la RA. Los CI reducen la liberación de mediadores y citocinas e inhiben el reclutamiento nasal de basófilos, eosinófilos, neutrófilos y monocitos en respuesta a provocación con alérgenos, con disminución de la proteína catiónica del eosinófilo, IL-5, menor expresión de la matriz de metaloproteinasas 3 y 9, aumento de Th1 reguladores, IL-10, menor concentración de IL-1, 2, 4 y TNF alfa y podrían disminuir la IL-25171,172. Así, los CI inhiben las respuestas inmediata y tardía de la inflamación alérgica con menor síntesis de IgE173,174.

Efectos adversos locales

El objetivo del tratamiento de la RA es prevenir y aliviar los síntomas en forma efectiva, así como evitar posibles complicaciones asociadas con la enfermedad.

Los riesgos locales de corticoideoterapia tópica en general son de fácil manejo, describiéndose irritación local, candidiasis, disfonía, alteración en el olfato. La sequedad local, sensación de ardor y epistaxis son los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de CI. La técnica apropiada de aplicación del CI reduce el riesgo de epistaxis175.

La irritación local también puede presentarse con sequedad de mucosa, prurito nasal y sensación de quemazón. La epistaxis, probablemente el efecto más preocupante para el paciente, suele asociarse a una aplicación inadecuada o al uso crónico y es más frecuente si se utiliza a dosis máximas176.

Eventos adversos sistémicos

La vía nasal es de gran importancia debido al rápido clearance naso-ciliar pasando rápidamente al tubo digestivo con gran biodisponibilidad sistémica177. La absorción hacia la circulación sistémica a través de la mucosa nasal es baja. Sin embargo, este pasaje se asocia con los efectos sistémicos siendo estos escasos y variando de acuerdo a la afinidad al receptor. También hay absorción intestinal (deglutida) que se metaboliza178.

La inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal evaluada con cortisol matutino, pruebas de estímulo y cortisol libre en orina de 24 horas no suele estar presente; es más frecuente su asociación con otros corticoides inhalados (bronquiales) o con corticoides orales, así como osteoporosis, cataratas subcapsulares, glaucoma o aumento de la presión intraocular. La osteoporosis debe ser evaluada periódicamente en tratamientos crónicos y con altas dosis de CI179,180.

Para disminuir el riesgo de efectos adversos sistémicos se sugiere utilizar CI a la mañana, una vez al día y evaluar periódicamente reduciendo las dosis si los síntomas han sido controlados181.

En la Tabla 5 se describen los CI y su perfil de seguridad176,182. Hay diferencias en la seguridad entre las moléculas; así, las de baja biodisponibilidad son las que mejor se toleran183.

Se recomienda los CI (Evidencia A)10,80,81,157:

• Utilizar preferentemente en las mañanas y una vez al día.

• Mejoran significativamente el control sintomático.

• Adecuarlos a cada paciente para evitar efectos colaterales indeseables.

• Reducir las dosis si los síntomas han sido controlados, utilizándose la dosis efectiva mínima.

• Son agentes seguros y eficaces en manos de profesionales entrenados para su uso. La absorción sistémica ocurre, puede ser detectada y los efectos sistémicos son menores que con glucocorticoides orales.

Tratamientos biológicos en RA

y sus comorbilidades

En la actualidad, si bien no hay agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la RA como entidad clínica aislada, cuando está acompañada de otra comorbilidad alérgica la indicación de biológicos tiene evidencia científica. Sin embargo, hay algunos estudios clínicos que han estudiado los biológicos para el tratamiento de pacientes con RA.

Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para evaluar la eficacia y seguridad del omalizumab en la rinitis alérgica mal controlada que incluyó once estudios y 2870 pacientes concluyó que el omalizumab se asocia significativamente con el alivio de los síntomas, la disminución del uso de medicamentos de rescate y la mejora de calidad de vida184. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal (mab) anti-IgE humanizado que se une a la IgE libre, evitando la unión a los receptores de mastocitos y basófilos que a su vez también puede disminuir los receptores de IgE en las células efectoras.

Asimismo, el abordaje terapéutico con mab es propuesto como una nueva terapia en pacientes con diagnóstico de rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSC c/PN). La RSC afecta aproximadamente a 4,3% a 12,5% de la población mundial185,186. El impacto que tiene en la calidad de vida puede ser significativo. Se caracteriza por inflamación en el seno paranasal que persiste durante más de 3 meses y puede estar asociado con pólipos nasales (RSC c/PN) o sin pólipos (RSC)187.

Recientes metaanálisis analizaron el uso de mab en este grupo de pacientes187-189. Revisaron un estudio con omalizumab, tres estudios con la terapia anti-IL-5 (uno reslizumab, dos mepolizumab) y con anti-IL-4 y anti-IL-13 (dupilumab). Estos estudios demostraron que la terapia biológica es efectiva para reducir el puntaje total de pólipos endoscópicos nasales, además de presentar mejoras en la opacificación que presentan estos pacientes en las tomografías computarizadas como también mejorías en los cuestionarios de calidad de vida, valoración del olfato y el flujo de aire nasal187-189.

Anti-IgE omalizumab

La terapia anti-IgE se ha propuesto como una terapia biológica prometedora para la RSC. Dos ECA que evaluaron el anticuerpo monoclonal anti-IgE no mostraron impacto en la calidad de vida específica de la enfermedad, pero un estudio sí mostró un efecto sobre el dominio físico de cuestionario de calidad de vida SF-36 y AQLQ (asthma quality of life questionnaire)189-190. El tratamiento con omalizumab condujo a una reducción significativa de la escala endoscópica de los pólipos nasales en uno de estos estudios, pero no en el otro. Un estudio demostró puntajes de síntomas más bajos (cambio desde el inicio en el grupo anti-IgE) para congestión nasal, rinorrea anterior, pérdida del sentido del olfato, sibilancias y disnea, una reducción significativa dela escala de pólipos nasales en el examen endoscópico y puntajes de Lund-MacKay en imágenes radiológicas. Todos los pacientes en ambos estudios tenían asma pero el estudio de Pinto et al. incluyó pacientes con RSC c/PN y sin pólipos nasales190. Debido a la pequeña población incluida se necesitan más estudios con tamaños de población más grandes y por eso están en curso. Los datos disponibles son insuficientes para aconsejar sobre el uso de anti-IgE en RSC c/PN en la actualidad.

Anti-IL-5 mepolizumab

Tres estudios informaron sobre el uso de anti-IL-5191-193. Un estudio suficientemente potente con mepolizumab mostró una reducción significativa en la necesidad de cirugía de los pacientes y una mejora en los síntomas. El porcentaje de mejora en el score de endoscopia nasal para mepolizumab fue mayor que para rama con placebo: 60% vs. 10% (OR=13,5)191. Además, se mostró una reducción en el número de eosinófilos en sangre.

A diferencia de la RSC, existe una experiencia significativa con anti-IL-5 en otro tipo de enfermedades Th2 como el asma, donde muestran un perfil de seguridad favorable. El grupo directivo EPOS2020 recomienda el uso de mepolizumab en pacientes con RSC c/PN que cumplan los criterios para el tratamiento con anticuerpos monoclonales (una vez que se encuentre aprobado)194.

Anti IL-4/IL-13 (receptor α de IL-4) dupilumab

Por el momento, dupilumab es el único anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de RSC c/PN. Muy recientemente, el complemento de dupilumab a los CI dio como resultado mejoras clínicamente significativas en los resultados endoscópicos, radiológicos, clínicos, sino-nasales y asma informados por los pacientes en pacientes con RSC c/PN195-197.

Al evaluar todos los ensayos con dupilumab, el fármaco parece inducir conjuntivitis en ensayos en pacientes con dermatitis atópica pero no en ensayos con asma y RSC c/PN. Ningún otro evento adverso ha sido reportado en la literatura hasta ahora195. El grupo directivo de EPOS aconseja utilizar dupilumab en pacientes con RSC c/PN que cumplan los criterios para el tratamiento con anticuerpos monoclonales194.

En conclusión, hay evidencia disponible que respalda el uso de productos biológicos en RSC c/PN. Las terapias biológicas son bien toleradas sin efectos adversos graves. La comprensión de los procesos biológicos aún debe continuar mejorando, y es necesaria una mayor categorización de los endotipos para enfocar adecuadamente el uso de anticuerpos monoclonales. Asimismo, son necesarios más estudios comparativos sobre biológicos versus cirugía, así como la valoración del control de la enfermedad a largo plazo.

Inmunoterapia específica con alérgenos

La inmunoterapia específica con alérgenos (ITEA) como método de tratamiento de las enfermedades alérgicas, sobre todo respiratorias como rinitis y asma, data de 1911, cuando Leonard Noon realizó una comunicación en Lancet de sus ensayos clínicos iniciados un año antes con una serie de inyecciones subcutáneas de extractos alergénicos de Phleum pratense para tratar la fiebre del heno198.

Actualmente es considerada el único tratamiento etiológico capaz de alterar el curso natural de la enfermedad alérgica mediada por IgE, con potencial para inducir una mejoría clínica progresiva y a largo plazo, aun luego de suspender el tratamiento, de prevenir nuevas sensibilizaciones y de reducir el riesgo de la progresión de rinitis a asma bronquial199-208.

La ITEA consiste en la administración de un extracto del alérgeno responsable de afecciones mediadas por la IgE, administrado habitualmente a dosis progresivamente crecientes y a intervalos regulares de tiempo, con la finalidad de inducir la tolerancia necesaria para controlar la respuesta alérgica proveyendo una protección de los síntomas y de las reacciones inflamatorias asociadas con la exposición natural a dichos alérgenos.

Justificación

La respuesta IgE específica frente a alérgenos ambientales constituye el principal factor inductor del proceso inflamatorio asociado a los síntomas característicos de la rinitis alérgica209.

En nuestro país, más del 80 % de los niños, adolescentes y adultos jóvenes con rinitis y/o asma presentan sensibilidad a aeroalérgenos, particularmente a ácaros del polvo doméstico, y en menor medida a pólenes, hongos, cucarachas y epitelios animales210,211.

El mayor argumento para realizar un diagnóstico etiológico de las enfermedades alérgicas es la posibilidad de instituir un tratamiento específico, tal el control de la exposición alergénica y la ITEA. Mientras que la capacidad del tratamiento farmacológico controla los síntomas independientemente de su etiología, solo la ITEA ha demostrado poder modificar la historia natural de la enfermedad199-208.

Mecanismo de acción

La ITEA neutraliza los procesos inmunes Th2 característicos de la enfermedad alérgica por varios mecanismos, los cuales se simplifican en la Figura 5212. Estos incluyen:

• La inducción de desensibilización temprana de mastocitos, macrófagos y basófilos213-215.

• Generación de células dendríticas reguladoras y de respuestas reguladoras específicas de células T y B con producción de IL-10 y CCL1216-219.

• Regulación negativa de la síntesis de IgE específica para alérgenos, y generación de anticuerpos neutralizantes de alérgenos de tipo IgG4 e IgA220-224.

• Disminución en el número y actividad de las células efectoras en la mucosa de los órganos diana, incluidos los mastocitos, basófilos, eosinófilos y las células linfoides innatas de tipo 2213,214,225.

En un breve resumen de la dinámica de cambios que provoca la ITE, en un inicio se evidencia que bajas dosis de alérgenos inhiben la degranulación de mastocitos por agregación e inmovilización de los FcεRI226. En el esquema de progresión, dosis mayores de alérgeno inducen producción de IL-12 por las células presentadoras de antígeno, generando inmunodesviación por expansión de clones Th1 ante la presencia en el medio de IFNγ. También se estimulan linfocitos reguladores (Treg), los que principalmente a través de IL-10 y TGFβ frenan la respuesta Th1 y principalmente Th2226.

Finalmente, niveles supra-óptimos de péptidos alergénicos procesados y presentados vía MHC-II producen anergia clonal de Th2. Además, las células B se diferencian hacia la producción de anticuerpos bloqueantes IgG1 e IgG4 contra otros epítopes del alérgeno, inhibiendo su unión a la IgE o impidiendo el entrecruzamiento de receptores.

El resultado final implica la tolerancia a la exposición natural frente a los alérgenos en cuestión.

Eficacia y seguridad

En una revisión sistemática y metaanálisis de alta calidad publicado en 2017 como guía en ITEA, un panel de expertos de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) encuentra un leve a moderado pero favorable efecto a favor de la ITEA (desvío estándar medio: -0,49; intervalo de confianza del 95%: -0.69 a -0.30) en el análisis combinado de score de síntomas y consumo de medicamentos227. Si bien reportan un potencial sesgo de los estudios aquí incluidos, los mismos se publicaron entre 1981 y 2014, por lo cual se esperaban por estudios más recientes y mejor diseñados.

En 2018, una nueva guía de ITEA en RA enfatiza en el concepto de la eficacia no sólo con estudios metodológicamente válidos sino asociado a productos estandarizados, independiente de las vías de administración, pero indicando también otros factores que afectan la eficacia, tal como los antígenos seleccionados y sus combinaciones, y otros factores dependientes del paciente tales como la polisensibilidad, comorbilidades y adherencia al tratamiento228.

En general, la evolución natural de la enfermedad alérgica es hacia el empeoramiento. Los pacientes que tienen rinitis tienen mayor riesgo de agregar asma bronquial, mientras que no es habitual que un paciente asmático pase a tener sólo rinitis. Por otro lado, lo habitual es que los pacientes mono-sensibilizados, con el tiempo agreguen otras sensibilizaciones, mientras que lo contrario no es frecuente229. Por otro lado, tanto con la inmunoterapia subcutánea (ITSC) como con la inmunoterapia sublingual (ITSL) se ha encontrado que reducen el riesgo de nuevas sensibilizaciones en pacientes monosensibles en relación a sujetos que sólo recibieron placebo230,231.

El estudio PAT ha demostrado que la ITEA es capaz de reducir el riesgo de padecer asma bronquial en aquellos niños con rinitis alérgica monosensibles a polen que recibieron ITSC durante 3 años en comparación con aquellos que recibieron placebo. Esto fue demostrado al finalizar el período de tratamiento y a los dos y siete años de seguimiento postratamiento232-234. Lo mismo se ha demostrado con inmunoterapia sublingual235.

Ambos efectos, el de prevenir manifestaciones clínicas más severas (pasar de rinitis a asma) y el de prevenir nuevas sensibilizaciones (pasar de mono- a polisensibilizado) se deben a las profundas modificaciones que induce la ITEA en la respuesta inmune.

La ITEA resulta efectiva en reducir síntomas en pacientes con rinitis alérgica y/o asma bronquial frente a la exposición natural de alérgenos y esto ha sido demostrado tanto para ITSC como para ITSL236,237.

Así, se ha establecido la eficacia de la ITEA en el control de la RA no sólo en el corto plazo, lo cual le otorga ventajas respecto del tratamiento farmacológico207,208,238,239. Este beneficio incluye adicionalmente un resultado favorable al momento de realizar análisis de costo-efectividad, de vital importancia en países con limitados recursos sanitarios240,241.

Y si bien los estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en muestras representativas de pacientes son el paradigma de la medicina basada en la evidencia para evaluar eficacia y seguridad, es necesario que dichos resultados puedan objetivarse en la vida real y generalizarse. Aquí también la ITEA en el tratamiento de la RA ha demostrado sus beneficios en estudios de la vida real, confirmando no sólo su potencial control a largo plazo de la RA sino también la potencial prevención de desarrollo de asma o el beneficio adicional de su mejoría242,243.

A pesar de las evidencias descriptas en los mecanismos de acción de la ITEA, lamentablemente no se cuenta en la actualidad con marcadores biológicos contundentes que nos permitan anticipar o identificar potenciales pacientes respondedores, siendo una necesidad no satisfecha en esta opción terapéutica244,245.

La seguridad de la ITEA ha sido evaluada exhaustivamente y con resultados favorables en las clásicas modalidades ITSC y ITSL (las nuevas modalidades de aplicación están en evaluación continua), con un perfil de seguridad levemente más favorable a la modalidad ITSL. Las reacciones adversas asociadas a ITEA se relacionan más con el asma bronquial que con RA. Aun así, las reacciones sistémicas descriptas, tales como la anafilaxia, evidenciaron una frecuencia menor a 1 cada 150.000 dosis aplicadas. No se han detectado infecciones locales ni sistémicas en más de 20 millones de dosis aplicadas246-248.

Aspectos prácticos en la práctica de la ITEA

Para que la ITEA resulte eficaz clínicamente, el especialista que la vaya a indicar debe tener un conocimiento acabado del mecanismo de acción, de cuáles son las indicaciones establecidas para su utilización, de la eficacia para cada patología, vía de administración y de los alérgenos a utilizar, deberá realizar una correcta selección de pacientes y de extractos y, finalmente, conocer las contraindicaciones y posibles efectos adversos.

En las últimas dos décadas ha sido publicada una serie de tomas de posición y guías en relación a la ITEA (Tabla 6), de las cuales en este sitio solo podemos hacer un breve resumen133,249-262.

Los test cutáneos de lectura inmediata son una herramienta esencial en la práctica alergológica. A partir de ellos se puede confirmar que determinada signosintomatología tiene una fisiopatogenia mediada por IgE. Asimismo, contribuye a reconocer el o los factores “gatillos” específicos de dicha patología y el grado de sensibilidad a los mismos, y a partir de ese conocimiento permite delinear estrategias para implementar medidas de evitación alergénica e indicar la administración de ITEA cuando el cuadro clínico así lo requiera.

En este sentido, resulta claro que la eficacia de la inmunoterapia dependerá de una correcta correlación entre el o los alérgenos que dan origen a los síntomas del paciente alérgico y la composición del extracto usado para tratarlo228.

El especialista no solo debe tener la habilidad necesaria para realizar e interpretar el resultado de los test cutáneos, correlacionándolo con la historia clínica del paciente, sino que además deberá tener conocimientos claros acerca de la fuente de provisión de los extractos alergénicos así como de los aeroalérgenos más relevantes a los que está expuesto su paciente y de la existencia de posibles reacciones cruzadas entre alérgenos biológicamente relacionados. De manera tal que la elección de los alérgenos a utilizar rutinariamente en el consultorio de cada especialista deberá estar basada en la calidad de los extractos y en la realidad regional.

Elección de los alérgenos basada en su calidad263,264

1. Normativas e identificación

Se debe asegurar que los extractos provengan de empresas debidamente registradas en las instituciones que regulan los medicamentos en cada país (p. ej.: la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica [ANMAT] en Argentina). Ellos son quienes ejercen la fiscalización y control de productos asegurando que el fabricante sea capaz de garantizar la homogeneidad de lotes y que los procesos de fabricación y control de extractos estén debidamente validados.

2. .Estandarización de los productos alergénicos

Los extractos alergénicos constituyen una mezcla compleja de proteínas obtenidas mediante la extracción de los componentes activos de sustancias animales o vegetales en un medio adecuado, cuya composición puede variar considerablemente de acuerdo al momento y al lugar donde se recolecta. En consecuencia, el objetivo de la estandarización es garantizar que la producción y suministro de extractos posean una composición cualicuantitativa constante, expresada en unidades que reflejen verazmente su actividad.

Las ventajas de la utilización de preparados adecuadamente estandarizados son un aumento de la precisión en el diagnóstico de enfermedades mediadas por IgE y en la especificidad e intensidad de esa reacción, resultando todo ello en una mayor reproducibilidad del método y un menor número de falsos positivos.

3. Estabilidad de los extractos

Aunque es importante disponer de extractos adecuadamente caracterizados, de alta potencia y consistentes entre lotes, es también importante mantener dicha potencia teniendo en cuenta que existen diversos factores que determinan la estabilidad del extracto, tales como tiempo y temperatura de almacenamiento, diluciones, diluyentes y tipo de alérgenos que estamos manejando.

Elección de los alérgenos basada en el paciente

La historia natural de las enfermedades alérgicas respiratorias se caracteriza frecuentemente por un empeoramiento de los síntomas, la frecuente asociación de rinitis y asma y la polisensibilización a aeroalérgenos. Esta última comienza en la infancia y es poco frecuente encontrar pacientes adultos mono-sensibilizados. Esto lleva a la pregunta de qué y cuántos alérgenos mezclar al realizar ITEA en pacientes polisensibilizados.

Si tenemos en cuenta que la efectividad depende de la calidad del extracto y la administración de los mismos, tanto en la concentración (eficacia clínica) como en la duración (beneficio prolongado), para la mezcla de alérgenos se debe tener en cuenta: 1) la dosis adecuada de cada alérgeno para lograr una respuesta óptima; 2) la reactividad cruzada entre los alérgenos; 3) la degradación enzimática que pudiese ocurrir con determinados alérgenos; y 4) los estabilizantes y diluyentes empleados. Cada uno de esos puntos ameritaría una revisión aparte263,264.

Existen pocos estudios prospectivos doble ciego controlados con placebo que investiguen la eficacia de la ITSC con múltiples alérgenos.

Estos estudios han mostrado resultados dispares, ya que algunos evidenciaron mejoramiento clínico significativo respecto al placebo, pero en otros no se hallaron diferencias sobre el tratamiento farmacológico adecuado y las medidas de control ambiental. Por esto es importante tratar al paciente solo con alérgenos relevantes265.

Podríamos resumir diciendo que en general, en la práctica diaria alergológica se presentan distintos escenarios (Figura 6), donde el “arte” del alergólogo deberá decidir qué decisión tomar.

Guías de buenas prácticas en test cutáneos

e inmunoterapia

Las enfermedades alérgicas tienen una elevada prevalencia y parecen estar en constante crecimiento. Además, el número de alergólogos en Latinoamérica es importante pero su nivel de formación y sus prácticas son muy heterogéneos266. A pesar de ello, la calidad de la atención ha mejorado notoriamente en los últimos 20 años, probablemente debido en parte a las diversas iniciativas de educación médica continua por vía virtual o presencial de las principales sociedades científicas de la región, a la adopción del paradigma de la medicina basada en la evidencia y a la difusión de guías internacionales. En la actualidad existen numerosas guías que normatizan la realización tanto de los test cutáneos como de la inmunoterapia (Tabla 6).

Se deberán extremar los esfuerzos y encarar acciones comunes entre sociedades científicas nacionales (AAAeIC, Asociaciónde Alergia e Inmunología de Buenos Aires, etc.) e internacionales de Latinoamérica (Sociedad Latinoamericana de Alergia e Inmunología Clínica [SLAAI]) tendientes a lograr una mayor educación y concientización en el correcto uso de las dos prácticas que son patrimonio de la especialidad.

Vías de administración y adyuvantes

El concepto de adyuvantes implica una sustancia capaz de amplificar el mecanismo inmune generado por la administración de un alérgeno en la búsqueda de potenciar el efecto de la ITEA. En consecuencia, estas sustancias coadministradas con el alérgeno al cual se busca inducir la tolerancia del paciente, logra estimular las células comprendidas en dicho mecanismo inmune.

Un clásico adyuvante con cierta historia en ITEA ITSC es el hidróxido de aluminio, que actualmente se puede llevar de micro- a nanopartículas, estimulando la fagocitosis y activando inflamasomas en las células dendríticas con producción de IL-1 e IL-18 que inducen una mayor producción de anticuerpos244,267. Los compuestos citosina fosfato guanina (regiones génicas, metiladas o no) agregados a estas nanopartículas mejorarían su fagocitosis. Otros adyuvantes como saponinas inducen un aumento de la respuesta celular de tipo inmunidad tardía267,268. Los lípidos monofosforilados y los antígenos del receptor tipo Toll inducen una estimulación incrementada de las células dendríticas, sus moléculas coestimulatorias y citocinas proinflamatorias267,269. Otros como tirosina microcristalina y fosfato cálcico aumentan la lista de las opciones de adyuvantes en ITEA.

Las vías de aplicación clásicas son las subcutánea y sublingual, consideradas en la mayoría de la información reportada previamente. A la par de los adyuvantes, se están investigando nuevas formas de aplicación, como epicutáneas, intralinfáticas y mucosas (oral o intranasal), que continúan sus necesarias evaluaciones para la generalización de sus favorables perfiles de seguridad y eficacia244,270-272.

Medicina de precisión e ITEA

La ITEA cumple con todas las características para ser considerada el paradigma de la medicina de precisión (MP) en la inmunoalergia. Revisemos los cuatro componentes de la MP en el contexto de la ITE273:

• Tratamiento personalizado a partir de la exacta identificación de sensibilidad a alérgenos (inclusive de componentes moleculares) para la selección precisa de ITEA43,274,275.

• Activa participación del paciente no solo en cuanto a adherencia al tratamiento sino al rol activo de toma de decisiones y seguimiento207,243.

• Prevención de nuevas sensibilizaciones y de progresión de RA al desarrollo de asma203-208,243.

• Predicción de éxito del tratamiento demostrado con la selección de componentes moleculares para la indicación precisa de ITE273,275,276.

Este último punto fue mencionado previamente como una necesidad insatisfecha en la actualidad. No obstante, se encuentra en estudio diversos marcadores de linfocitos Treg, IgG4 o proporción IgG4/IgE específica entre otros244,245.

Conclusión

La sensibilidad a los alérgenos ambientales es clave en la inmunopatogenia de la RA y la evitación de los mismos suele ser imposible o insuficiente para controlar este proceso. La terapia farmacológica ha demostrado ser segura y efectiva en general. No obstante, en los pacientes con síntomas moderados-severos también puede ser insuficiente.

La ITE es la única terapia capaz de modificar la historia natural de la enfermedad en la actualidad. Su implementación de manera apropiada constituye una herramienta de excepcional valor para el alergólogo y el paciente.

Recomendaciones

Se sugiere tomar en consideración absolutamente todos los parámetros a continuación para la selección y prescripción / administración de ITE a un paciente con RA:

• Síntomas moderados-severos de RA, asociados o no a conjuntivitis, provocados por la exposición a alérgenos identificados fehacientemente (IgE específica in vivo o in vitro).

• Control de la RA inadecuado a pesar de medidas de evitación y terapia farmacológica apropiada.

• Evaluar riesgos/beneficios de la farmacoterapia y decidir en conjunto con el paciente (adherencia).

• Discutir con el paciente las opciones de ITE en cuanto a su eficacia y seguridad, disponibilidad en el medio, adherencia, costos directos e indirectos.

Conclusiones

La RA es una de las enfermedades respiratorias más frecuentes en el mundo y a pesar de ello sigue siendo subdiagnosticada y subtratada. El estudio PARA (Prevalencia de Rinitis Alérgica en Argentina) demostró que un alto porcentaje de la población entre 5 y 44 años que tenía puntaje para RA no había sido diagnosticada8.

El principal objetivo de esta actualización es alertar a la comunidad médica sobre la importancia del diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado para ayudar a reducir la carga de la enfermedad en los pacientes que la padecen, así como tratar de evitar las comorbilidades a las que generalmente se asocia.

Dejar de considerar a la RA una enfermedad banal es el primer paso para comprender el gran impacto que tiene en la calidad de vida de los pacientes. El reconocimiento de los síntomas, el correcto uso de las herramientas diagnósticas y un tratamiento basado en guías, consensos y recomendaciones son esenciales para disminuir la morbilidad asociada.

Las aplicaciones móviles publicadas por ARIA pueden ser una herramienta útil para valorar la evolución de la enfermedad y la adherencia al tratamiento277.

La amplia gama terapéutica actualizada y basada en evidencia científica desarrollada en este documento permitirá decidir la opción más apropiada para el tratamiento personalizado e individualizado en cada paciente.

Los CI así como los antihistamínicos de segunda generación son los medicamentos de mayor eficacia demostrada y con un muy buen perfil de seguridad. Los antileucotrienos, solos o combinados con antihistamínicos H1, brindan opciones y permiten lograr un excelente control de los síntomas en situaciones particulares.

En una de las comorbilidades más frecuentes como lo es la RSCc/PN, hay hoy evidencia disponible que respalda el uso de productos biológicos. La selección del paciente por endotipo es la base fundamental para enfocar adecuadamente el uso de anticuerpos monoclonales.

Dada la implicancia que la microbiota nasal tendría en la RA, diferentes formas de intervención en la misma con fines terapéuticos constituyen una herramienta promisoria en plena investigación.

Ante la relación estrecha que se observa entre contaminación ambiental, cambio climático y agravamiento de muchas patologías, se desarrolló un capítulo sobre el impacto que tienen en la RA.

Finalmente, es importante resaltar que la inmunoterapia específica es el único tratamiento que puede cambiar la historia natural de la enfermedad alérgica. El conocimiento y manejo de esta herramienta terapéutica realizada por médicos especialistas en alergia e inmunología es fundamental para lograr el óptimo control de la enfermedad.

Agradecimiento

Este documento se pudo concretar gracias a la colaboración irrestricta de laboratorios Sanofi a la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica.

Puntos clave

• La RA es la enfermedad alérgica crónica más frecuente, afectando a uno de cada 5 argentinos.

• Es una enfermedad subdiagnosticada y se la considera en general como una enfermedad trivial, por lo que el tratamiento suele ser anárquico entre la auto-medicación y la falta de un manejo basado en evidencias y guías.

• La confirmación de su diagnóstico comprende la clínica del paciente más la identificación de sensibilidad a aeroalérgenos relacionados.

• Este documento revisó exhaustivamente la evidencia más reciente acerca de las posibilidades terapéuticas en RA, poniendo a disposición del médico una actualización de consulta para optimizar el manejo del paciente con RA en la República Argentina.

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