Figura 1.

Revisión

El conocimiento sobre el Coronavirus (COVID-19) ha irrumpido en forma súbita alterando la vida de la sociedad mundial. Este virus, conocido desde 1936 en diversas especies animales pero sin repercusión en la especie humana, tiene características especiales.

En ninguna oportunidad este virus dio indicios de ser agresivo para la especie humana. Pero en 1977, Sir Peter Brent Medawar (padre del estudio del mecanismo inmunológico de rechazo de trasplantes)1,2, definió en forma clara que un virus era simplemente “un pedazo de malas noticias envuelto en proteínas”. Se refería a Coronavirus en bioterios, pero con la idea de que si se producían mutaciones podría ser un importante problema de epidemia, una pandemia humana alrededor del mundo3.

Así es que la experiencia en ratas Wistar fue muy clara: hallazgo de lesiones fibróticas del intersticio pulmonar, con depósito de coronavirus unido al epitelio y endotelio de los capilares sobre el receptor de AG II; alteraciones del timo, endotelio de riñones y aparato urinario, hemorragias en conjuntiva y patas, síndrome gris del animal; caída de la inmunidad, disminución de linfocitos CD4, CD8, linfocitos B, y caída de la proliferación en cultivos de los mismos; también caída de IgM, IgG séricas, pero se mantenían niveles de IgA, esto asociado a fibrosis (probablemente dependiente del TGF-β), desorganización del colágeno, por alteración de glicosaminoglicanos; PCR elevada, complemento C3 alto, hiperfagocitosis, autofagia a sus propios glóbulos rojos, anemia consecuente.

Todo esto es comunicado por los actores del problema en carta al Consejo editorial de la Revista en este número4-14.

Recientemente en enero 2020, los científicos descifraron una noticia muy mala: el genoma del SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. La muestra provino de un hombre de 41 años que trabajaba en el mercado de mariscos en Wuhan, donde apareció el primer grupo de casos15.

El coronavirus ataca por múltiples vías, siendo el receptor de la enzima convertidora de angiotensina (Rc ACE II) uno de los principales puntos de anclaje15-17. Esto es capaz de producir una intensa disrupción de los mecanismos de homeostasis del ser humano y explicar parcialmente por qué los adultos mayores son vulnerables, ya que muchos de ellos presentan compromiso vascular e hipertensión arterial. Pero también ataca y produce sus efectos sobre la liberación de cininas, en especial bradicinina, lo cual lleva a alterar los mecanismos de coagulación intrínseca, y angioedema18-22. Se han sugerido también otras ideas, por ejemplo, que esta tempestad de cininas es capaz de inducir un síndrome antifosfolipídico, aunque esta propuesta no tiene aún demostración fehaciente.

Cuando el coronavirus encuentra una célula adecuada, inyecta una hebra de ARN que contiene todo el genoma del coronavirus. El genoma del nuevo coronavirus tiene menos de 30.000 “letras” de largo. (El genoma humano es de más de 3 mil millones.) Se han identificado genes para hasta 29 proteínas, que llevan a cabo una serie de funciones, desde hacer copias del coronavirus hasta suprimir las respuestas inmunitarias del huésped. La primera secuencia de letras de ARN recluta maquinaria dentro de la célula infectada para leer las “letras” de ARN (A, C, T, G) y traducirlas en proteínas del coronavirus15-21.

En Argentina, el Instituto Malbrán ha realizado la secuenciación de por lo menos 3 cepas que circulan en nuestro país: a) con origen en EE.UU., Australia y Oceanía; b) de origen chino y c) una tercera de estirpe europea. Los elementos que aportan estos estudios tienen gran valor para el futuro, por el conocimiento de las cepas circulantes e intentar producir una vacuna preventiva en base a los virus que atacan a nuestra población. Por otra parte, lo más importante sería encontrar determinantes estables del virus que nos permitan obtener la tan esperada vacuna20-23.

Los virus deben secuestrar células vivas para replicarse y propagarse. Cuando el coronavirus encuentra una célula adecuada, inyecta una hebra de ARN que contiene todo el genoma del coronavirus, para replicar16-23:

ORF1b. La primera proteína viral que se sintetiza dentro de la célula infectada es en realidad una cadena de 16 proteínas unidas. Dos de estas proteínas actúan como tijeras, cortando los vínculos entre las diferentes proteínas y liberándolas para hacer su trabajo.

La investigación sobre otros coronavirus ha dado a los científicos una buena comprensión de lo que hacen algunas de las proteínas SARS-CoV-2. Pero otras proteínas son mucho más misteriosas, y algunas podrían no hacer nada de todo lo propuesto.

NSP1 (proteína saboteadora). Tiene la capacidad de bajar la síntesis de proteínas en la célula del huésped eliminando así la formación de anticuerpos antivirus.

NSP2 (proteína misteriosa). No hay seguridad sobre la acción de NSP2. Las proteínas a las que se une podrían ofrecer algunas pistas. Dos de ellas ayudan a mover endosomas alrededor de la célula.

NSP3. Es una proteína grande que tiene dos trabajos importantes. Uno está cortando otras proteínas virales sueltas para que puedan hacer sus propias tareas. También altera muchas de las proteínas de la célula infectada. Normalmente, una célula sana etiqueta las proteínas viejas para la destrucción. Pero el coronavirus puede eliminar esas etiquetas, cambiando el equilibrio de proteínas y posiblemente reduciendo la capacidad de la célula para combatir el virus.

NSP4. Combinando con otras proteínas, NSP4 ayuda a construir burbujas llenas de líquido (endosomas) dentro de las células infectadas. Dentro de estas burbujas, se construyen partes para nuevas copias del virus (macrófagos hiperfagocíticos y autofagia).

NSP5. Esta proteína produce la mayoría de los cortes que liberan otras proteínas NSP para llevar a cabo sus propios trabajos.

NSP6. Trabaja con NSP3 y en especial NSP4 para construir y ensamblar las burbujas (endosomas).

NSP7 y NSP8 (asistentes para copiado). Estas dos proteínas ayudan a NSP12 a hacer nuevas copias del genoma del ARN, que en última instancia pueden terminar como nuevos virus.

NSP9. Esta proteína se infiltra en pequeños canales en el núcleo de la célula infectada que contiene nuestro propio genoma (corazón celular). Puede ser capaz de influir en el movimiento de moléculas dentro y fuera del núcleo, pero con un propósito desconocido.

NSP10. Las células humanas tienen proteínas antivirales que encuentran ARN viral y lo destruyen, tales como el interferón γ. Esta proteína funciona en sinergia con NSP16 para camuflar los genes del virus para que no sean atacados por el huésped.

NSP11. Otra secuencia es NSP11, se superpone en parte del mismo tramo de ARN. Pero no está claro si la diminuta proteína codificada por este gen tiene alguna función.

NSP12. Esta proteína ensambla las letras genéticas en nuevos genomas de virus. Los investigadores han encontrado que el antiviral remdesivir interfiere con NSP12 en otros coronavirus, y los ensayos están ahora en marcha para ver si el medicamento puede tratarse como una opción terapéutica en evaluación actualmente para COVID-19. La célula infectada comienza a leer la secuencia de ARN para NSP12.

NSP13. Normalmente, el ARN del virus se enrolla en giros y giros intrincados. Los científicos sospechan que NSP13 lo desenreda para que otras proteínas puedan leer su secuencia y hacer nuevas copias.

NSP14. Como NSP12 duplica el genoma del coronavirus, a veces agrega una letra incorrecta a la nueva copia. NSP14 corta estos errores, de modo que la letra correcta se puede agregar en su lugar.

NSP15. Los investigadores sospechan que esta proteína corta el ARN del virus sobrante como una forma de ocultarse de las defensas antivirales de la célula infectada.

NSP16. Trabaja con NSP10 para ayudar a los genes del virus a esconderse de proteínas que cortan el ARN viral.

Spike Protein·S. La proteína de ensamble, es una de las cuatro proteínas estructurales (S, E, M y N) que forman la capa externa del coronavirus y protegen el ARN interior. Las proteínas estructurales también ayudan a ensamblar y liberar nuevas copias del virus.

Las proteínas S forman picos (spike) o clavas, prominentes, en la superficie del virus agregándose en grupos de tres. Estos picos en corona dan nombre a los coronavirus

Parte del pico puede extenderse y adherirse a una proteína de transmembrana llamada Receptor ACE II en las vías respiratorias humanas, sistema cardiovascular, pre- y poscapilares, glomérulos, timo. El virus entonces puede invadir la célula a través de esta puerta de entrada.

El gen de la proteína del spike en SARS-CoV-2 tiene una inserción de 12 letras genéticas: ccucggcgggca. Esta mutación puede ayudar a que las espículas se unan firmemente a las células humanas, un paso crucial en su evolución a partir de un virus que infectó a los murciélagos y otras especies. Varios equipos de investigación están diseñando vacunas que podrían impedir que estas espículas se adhieran a las células humanas.

ORF3a. El genoma SARS-CoV-2 también codifica un grupo de las llamadas “proteínas accesorias”. Ayudan a cambiar el entorno dentro de la célula infectada para que sea más fácil para el virus replicar. La proteína ORF3a hace un agujero en la membrana de una célula infectada, lo que facilita el escape de nuevos virus. También desencadena inflamación, uno de los síntomas más peligrosos de COVID-19.

ORF3b. Se superpone al mismo ARN, pero no hay seguridad de si el SARS-CoV-2 utiliza este gen para fabricar proteína.

Proteína de envoltura E. La proteína envolvente es una proteína estructural que ayuda a formar la burbuja oleosa del virus. Se ha descubierto que esta proteína se aferra a otras proteínas que ayudan a activar y desactivar nuestros propios genes. Es posible que su patrón cambie varias veces en corto tiempo e interfiera en síntesis proteica propia.

Proteína de envoltura M. Otra proteína estructural que forma parte de la capa externa del virus.

ORF6 como signo de bloqueo. Esta proteína accesoria bloquea las señales que la célula infectada enviaría al sistema inmunitario. También bloquea algunas de las proteínas que combaten el virus de la célula, las mismas a las que se dirigen otros virus como la poliomielitis y la gripe.

ORF7. Cuando los nuevos virus intentan escapar de una célula, la célula puede retenerlos mediante proteínas llamadas teterina. Algunas investigaciones sugieren que ORF7a reduce el suministro de teterina de una célula infectada, permitiendo que la mayor parte de los virus escape. Los investigadores también han descubierto que la proteína puede desencadenar el suicidio de las células infectadas, lo que contribuye al daño que COVID-19 causa a los pulmones, con defectuosa reparación posterior y fibrosis.

ORF7b. Se superpone a este mismo tramo de ARN, pero no está claro qué hace como gen.

ORF8. El gen de esta proteína accesoria es dramáticamente diferente en SARS-CoV-2 que en otros coronavirus. Los investigadores están debatiendo lo que hace ella en la infección.

Nucleocapsid protein N. La proteína del nucleocápside N protege el ARN del virus, manteniéndolo estable dentro del virus. Muchas proteínas N se unen en una espiral larga, envolviendo y enrollando el ARN:

Las proteínas accesorias ORF9b y ORF9c se superponen a este mismo tramo de ARN. ORF9b bloquea el interferón γ, una molécula clave en la defensa contra los virus, pero no está claro si ORF9c tiene algún efecto diferente.

ORF10, proteína misteriosa. Los parientes cercanos del virus SARS-CoV-2 no tienen el gen de esta diminuta proteína accesoria, por lo que es difícil saber para qué es todavía, o incluso si el virus produce proteínas a partir de él.

Nuestro interés está centrado en la vacuna para COVID 19, pero mientras transcurre el tiempo debemos montar un sistema de control epidemiológico que demuestre la presencia de anticuerpos anti-COVID-19 y obtener plasma de convalecientes, equivalente a lo actuado con la fiebre hemorrágica argentina (Maiztegui y otros), hasta conseguir una vacuna efectiva.

Epidemiología

La situación epidemiológica de Argentina, reportada como de transmisión comunitaria y recolectada en la OMS al día 28 abril 2020 muestra 3892 casos confirmados de infección por COVID 19 y 54 nuevos casos en la fecha consignada, con un total acumulado de 192 fatalidades y 13 nuevos decesos adjudicables a COVID 19 en el día indicado24. Al haberse establecido formalmente como pandemia, se justifican plenamente todas las acciones de aislamiento comunitario y distanciamiento social ante la falta de disponibilidad de medios de inmunización masiva a la fecha, lo cual fue establecido por las autoridades nacionales mediante Decreto de Necesidad y Urgencia (DNU) 297/2020.

La situación global es alarmante, tal como lo muestra la figura tomada del reporte diario del observatorio de la OMS, diferenciando los territorios de mayor impacto en tonos más oscuros, de acuerdo a la evolución de los casos registrados en los últimos 7 días24 (Figura 1).

Este virus identificado como SARS-CoV-2 (por su acrónimo en inglés) que provoca una afectación respiratoria grave, no había sido identificado en humanos, tal como se describió previamente. Desde su aparición en Wuhan (China) a fines de diciembre 2019 en neumonías de origen desconocido, fue identificado como un nuevo Coronavirus con características epidemiológicas nefastas. En comparación con el virus influenza H1N1, cada infectado por CoV-2 genera por transmisibilidad directa de 2,2 a 2,68 nuevos casos, mientras que el primero es de 1,3-1,5 25.

Otra de las características epidemiológicas novedosas del CoV-2 es su menor afectación en los niños, pero su infección en adultos mayores genera una letalidad mayor a la de SARS y de Influenza H1N1: 2,3% vs. 0,13% y 0,2%, respectivamente25.

El concepto de “aplanamiento de la curva” radica en intentar disminuir la progresión exponencial de los alarmantes datos consignados mediante el aislamiento y distanciamiento social. El objetivo primario es evitar la saturación de los recursos sanitarios que impediría asistir a un número incontrolable de casos graves, que ya ha provocado una mortalidad que va de menos del 1% a más del 10% según las regiones26.

Las comunidades exitosas en mitigar este crecimiento de contagios y fatalidades se han relacionado con estrategias de detección masiva e identificación de casos para su estricto aislamiento y/o seguimiento evolutivo, con cierre de fronteras. No obstante, estos factores están netamente influenciados por las posibilidades de detección (disponibilidad de herramientas efectivas a gran escala) como por el efectivo cumplimiento del aislamiento y/o del tratamiento indicado27-30.

La infección por CoV-2 comprende diferentes momentos tales como el de latencia (donde se desconoce su presencia en la comunidad), el de contacto y contagio (una vez identificados casos en esa población) y la infección propiamente dicha con su afectación y recuperación u óbito. Así, se han generado múltiples modelos de simulación para estimación de contagios y aplanamiento de la curva. Como ejemplo, China tuvo un período de latencia de 2,56±0,72 días, un período de contacto de 1,47±0,32 días, y un período de infección de 17,82±2,95 días. A través de modelos matemáticos y la evolución temporoespacial de los casos detectados, se realizó una simulación para los EE.UU. sobre los tres períodos consignados precedentemente, con idéntico resultado en la latencia y de infección, y un poco mayor (3,38±0,69 días) para el contacto, sugiriendo que al margen de algunas diferencias culturales la pandemia mantiene un comportamiento similar a nivel global, lo cual permitiría predecir dicho comportamiento basado en las experiencias previas31. Otro reporte de EE.UU. anticipa el comportamiento de la curva en base a los casos reportados y la tendencia de progresión32. Las estimaciones en base a modelos predictivos permitió anticipar la mortalidad de 1,6% en pacientes sintomáticos de China por causa de COVID-19, y predecir con esta metodología la mortalidad de Corea del Sur33. Utilizando una herramienta (Meta-MUMS) para realizar un metaanálisis para la comparación de datos sobre SARS-CoV y COVID-19, de acceso abierto en la OMS, se evidencia para este último una tasa de infección mayor, pero menor en recuperación y muertes34.

Una excelente revisión de diferentes modalidades de modelos matemáticos predictivos, realizada por Panovska-Griffiths en una revista de Salud Pública35, describe los parámetros que no debieran omitirse o que debieran revisarse al momento de hacer las estimaciones tan importantes como una tasa predictiva de mortalidad, ya que no solo influye en consideraciones para políticas sanitarias, sino en el ánimo de la población general en esta situación de desconcierto global.

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Coronavirus, COVID-19. Aspectos sobresalientes de este virus en la pandemia que ha provocado

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