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Artículo de Revisión

El proceso vasculítico de las úlceras aftosas recidivantes orales podría ser inducido por una microbiota intestinal alterada. Primera parte

Zulema J Casariego, A Pérez, J M Madrazo

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2015;(03):0106-0111 


Considerando a las úlceras aftosas recidivantes (RAU) como lesiones vasculíticas orales, de alta morbilidad y tratamiento dificultoso, aún permance desconocida su etiología.
Se ha publicado su alta frecuencia y prevalencia en pacientes VIH reactivos; afecta también a individuos inmunocompetentes. Se refiere un estudio inmunohistoquímico compatible con la presencia de vasculitis leucocitoclástica.
Se analiza la inmunología de la mucosa oral y la microbiota de las úlceras aftosas recidivantes.


Palabras clave: aftas orales recurrentes, vasculitis, microbiota intestinal.

Considering Recurrent Aphthae´s Ulcers, known as RAU, as local vasculitis lesions, with high morbidity, and difficult treatment, its etiology remains unknown until now.
It was published about its high incidence and prevalence in HIV+ patients affecting immunocompetent individuals as well. It is referred an immune histochemical study of this illness that included a leucocitoclastic vasculitis
It was analized immunology of oral mucosa and RAU microbiota.


Keywords: recurrent oral aphthaes, vasculitis, gut microbiota.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido 03/2015 | Aceptado 08/2015 | Publicado 11/2015

Introducción

 

Los últimos estudios realizados por expertos en Genética, Biología y Microbiología tratan, entre otros capítulos, sobre la composición de la microbiota intestinal, sus propiedades benéficas y su funcionalidad. Además, especialmente resaltan la relación de esta microbiota con diferentes tejidos del organismo, estableciendo una interrelación con las microbiotas de los distintos órganos del cuerpo humano. En base a ello se establece en esta presentación una hipótesis, teniendo en cuenta la influencia que también podría ejercer la microbiota intestinal sobre la homeostasis y los problemas de inflamación y otras lesiones más severas de la mucosa bucal, por ejemplo, sobre las úlceras aftosas recidivantes (RAU).


Úlceras aftosas recidivantes

 

Las RAU constituyen uno de los signos que acompañan o se asocian a desórdenes sistémicos y enumerados en la Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Behçet como criterios para su diagnóstico, en 1990: ulcus vulvae acutum, enfermedad de Behçet, síndrome MAGIC, síndrome FAPA, neutropenia cíclica, ulceraciones tipo aftas del VIH, de deficiencias hemáticas, de enfermedad celíaca y de enfermedad inflamatoria de Bowell1.

 

Aspectos más relevantes de las RAU

 

La mucosa oral es sitio de variadas lesiones. Algunas se presentan clínicamente como simples erosiones, úlceras, fisuras, vesículas, ampollas, etc. Se encuentran expuestas a los cambios y a los roces que se producen continuamente en la cavidad bucal. No es común que se acompañen con signos y síntomas de extrema morbilidad, como sucede con las úlceras aftosas recidivantes, conocidas como RAU, estudiadas desde hace años. De gran tamaño (más de 1 cm), muy dolorosas, se ubican en la mucosa blanda de la cavidad bucal, únicas o múltiples. Pueden remitir sin tratamiento después de un período de más de una semana, dejando cicatriz. En algunos pacientes cierran unas para aparecer otras, a veces, en forma simultánea, bien sin pausa o con cortos períodos de descanso.

Según signos y síntomas pueden sintetizarse en: complejas, episódicas o continuas, vida más persistente, intervalos de reaparición cortos, remisión por cicatrización lenta, dolor real máximo, gran eritema inflamatorio circundante, pueden acompañarse con otras en el esófago y/o intestino (pocos casos).

En su evolución se citan cuatro períodos, a saber:

  • Prodrómico: duración mayor de 24 horas, sensación de quemazón y hormigueo en el lugar adonde va a surgir la lesión.

  • Preulceroso: duración de 1 a 3 días, máculas eritematosas puntiformes o pápulas con halo eritematoso, moderadamente dolorosas.

  • Ulceroso: duración en relación con la variedad de afta. Las lesiones evolucionan de erosiones a úlceras con progresivo aumento de tamaño en el caso de las mayores y dolor intenso,

  • Curativo: que se extiende de 2 a 4 días, con retracción de los bordes, disminución del dolor y con señal de cicatriz o no, de acuerdo con el tipo de afta.

Con respecto a su localización en la mucosa bucal, se acepta que la de mayor frecuencia se produce en la mucosa labial y bucal, y luego en la lengua y piso de boca, siendo muy raro el asentamiento en zonas queratinizadas como paladar duro y encías o rebordes alveolares desdentados. De ahí que se ha relacionado la poca incidencia de estas lesiones en individuos fumadores pues el consumo de tabaco es productor de queratina en la mucosa bucal, como respuesta de estímulo y a la vez defensa de las células epiteliales2,3.

 

Diagnóstico

 

La primera descripción clínica científica de las aftas orales fue publicada en 1898 por von Mikulicz y Kummel, quienes han descripto tres períodos de evolución clínica: ampollar, ulceroso y de cicatrización. La forma ampollar se ha descripto semiológicamente como una elevación del epitelio que recubre un punto amarillento y que se rodea por un círculo rojizo (halo eritematoso). Al cabo de 2 o 3 días se vuelve opaca, el epitelio se necrosa en todo su espesor y se desprende dando lugar a la úlcera4.

La observación clínica y la inspección correcta es en esta patología muy importante, ya que, y sobre todo en las aftas mayores, los diagnósticos a diario son errados y el diagnóstico diferencial puede llevar a terapéuticas equivocadas.

En muchas ocasiones el profesional puede confundir el diagnóstico debido a la variedad de sus presentaciones por lo cual el diagnóstico diferencial debe realizarse con:

1. Herpes virus recidivante.

2. Herpes varicela zoster.

3. Ulceras carcinomatosas.

4. Enfermedades ampollares autoinmunes, como el penfigoide.

5. Úlceras neutropénicas (en pacientes netropénicos).

Por ello, y teniendo en cuenta los conceptos básicos de las lesiones elementales, deberíamos realizar el siguiente análisis:

• distinguir si son de tamaño puntiforme, pequeño, grandes o verdaderas pérdidas de sustancia de gran proporción,

• si hay signos de gran inflamación o poca inflamación, lo cual estará demostrado por la gran o poca infiltración que se manifiesta ocularmente por un color rojo intenso alrededor de la lesión.

• dar importancia al dolor y los comentarios referidos por el paciente, aunque hay que tener en cuenta en este punto la subjetividad individual de la sensibilidad.

• y luego se debe distinguir si la lesión es una erosión o una úlcera.

 

La diferencia de las RAU con las lesiones provocadas por el herpes virus merece ser observada escrupulosamente, ya que ambas lesiones presentan una sintomatología dolorosa similar. Las aftas recurrentes tienen un inicio agudo con pérdida rápida de la cubierta pseudomembranosa, se localizan en la mucosa de revestimiento, dan lesiones aisladas redondeadas u ovales sin repercusión ganglionar, mientras que las del herpes virus recidivante se inician como vesículas, las que al romperse dejan al descubierto un lecho insidioso y sangrante. Se ubican tanto en mucosa como en piel, con tendencia a formar ramilletes y con aspecto inicial de placas de bordes circinados y, en ocasiones, presencia de respuesta ganglionar. Las primeras curan entre los 7 a 14 días y hasta 30 las mayores, mientras que una lesión de herpes virus recidivante debe curar aproximadamente a los 10 días, ya que si se prolongan el tiempo está demostrando alguna deficiencia inmunológica.

Otro diagnóstico diferencial debe realizarse con las aftosis complejas. Estas constituyen uno de los signos que se asocian a desórdenes sistémicos y enumerados en la Conferencia Internacional de las Enfermedades Behcet30 como criterios para su diagnóstico, en 1990 (ulcus vulvae acutum, enfermedad de Behçet, síndrome MAGIC, síndrome FAPA, neutropenia cíclica, ulceraciones tipo aftas del VIH, de deficiencias hemáticas, de enfermedad celíaca y de enfermedad inflamatoria de bowel). En la misma conferencia se establecieron también criterios de diagnóstico para el síndrome específico de Behcet y que agregan, al diagnóstico de ulceraciones recurrentes orales: aftas menores, aftas mayores o herpetiformes que ocurren al menos 3 veces en un período de 12 meses; ulceración recurrente genital observada por el médico o paciente; lesiones oculares como uveítis anterior, posterior o vasculitis retinal observada por el oftalmólogo; lesiones de piel como eritema nudoso, pseudofoliculitis, lesiones pápulo-pustulosas, o nódulos acneiformes observados en pacientes posadolescentes no en tratamiento con corticoides y pruebas de patergia positivo leído por el médico a las 24-48 hrs. Figuraban también criterios menores de: artralgias, artritis y edemas articulares, alteraciones gastrointestinales como dolores cólicos, melenas, etc. y alteraciones vasculares como obstrucciones arteriales y venosas, y meningoencefalitis y síndrome confusional, que a la hora del diagnóstico de un pacientes con aftas orales, hay que tener en cuenta.

Otro síndrome a considerar es la aftosis bipolar, la cualpresenta una asociación de aftas bucales con aftas genitales y/o cutáneas. Estas últimas se presentan como lesiones sumamente dolorosas, con signos de necrosis intensos en labios mayores y menores, cuello uterino y región anal en mujeres, y en el glande, surco balanoprepucial , escroto y uretra en hombres5.

 

Etiología de RAU

 

Con respecto a su etiología, se han sugerido factores desencadenantes físicos y químicos, relacionados con fenómenos de estrés, hormonales (aparición y exacerbaciones durante el ciclo menstrual o durante el embarazo). Desde que existen familias con recurrencia de aftas en varios de sus miembros, algunos autores pensaron en una predisposición genética. La alergia alimentaria o deficiencias nutricionales y especialmente de hierro, ácido fólico y vitamina B12, y traumatismos provocados el cepillo dental o por cubiertos durante comidas, procedimientos odontológicos, infiltraciones anestésicas y fenómenos de patergia, cubren el espectro de probables causas. Estas lesiones presentan un cuadro clínico desesperante para los pacientes y no justificable por los factores anteriormente mencionados6-11.

 

Estudios básicos de RAU

 

De un estudio realizado sobre pacientes con RAU se han obtenido los siguientes resultados:

 

Informe histológico

 

Histológicamente se describe como un cuadro inespecífico, de inflamación, zona de necrosis central con un infiltrado denso de neutrófilos, perivascular atravesando el endotelio y llegando a la zona ulcerada, al tejido conectivo subyacente. Si está incluída una glándula salival menor, se observará una fibrosis rodeando al ducto y acinos.

Se reconoce mucosa bucal con una zona erosionada con lecho ocupado por tejido inflamatorio agudo, con densos infiltrados, y una zona con epitelio escamoso con acantosis regenerativa, con marcada exoserosis y exocitosis. El corion se presenta con edema y congestión en los vasos locales.

 

Inmunohistoquímica (IHQ)

 

En el año 1985, Jorizzo et al. resaltan ya la presencia de unimportante infiltrado inflamatorio en corion11.

De lo encontrado actualmente en diferentes biopsias se rescata el mismo infiltrado subepitelaial, denso, mixto, perivascular, abundante, con alteración de las paredes de los vasos subepiteliales (capilares y arteriolas) con presencia de neutrófilos, leucocitoclasia y algunos cambios de tipo fibrinoide. La marcación con anticuerpos específicos ha llevado a interpretar variantes inmunopatogénicas de fenómenos vasculíticos que contribuyen a aclarar la fisiopatogenia de RAU.

 

Inmunofluorescencia

 

En el examen de IF no se detectan depósitos de IgG, IgA, IgM o C3 en la zona de unión epitelio-corion.

 

Fisiopatogenia: vasculitis leucocitoclástica

 

De los trabajos publicados por Faucci et al. en 1978, Zax et al. en 1992 y posteriormente Jennete et al. en 1994, el proceso de vasculitis afectando los tejidos epteliales comenzó a preocupar especialmnte a los dermatólogos11-13. De acuerdo a los estudios realizados se han podido establecer teorías que en su conjunto establecen que:

1. Existiría una señal primera, iniciadora, disparada hacia los neutrófilos, señal que funcionaría como quimioatractante y que activaría una cascada de eventos intracelulares determinando como primer acontecimiento su deslizamiento y locomoción al foco blanco.

2. Que el neutrófilo estaría abierto para señales emitidas por estresores agudos, externos o internos, activadores del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal (HHS), en su interrelación con el sistema nervioso y el sistema inmunológico12.

 

Estudio inmunológico

Las últimas publicaciones han depositando la atención en la interrelación de subpoblaciones celulares: (1) célula endotelial, (2) linfocitos T (CD4+ y CD8+), (3) neutrófilos, (4) citoquinas, (5) moléculas de adhesión, (6) mastocitos y (7) glucoproteínas de membrana, laminina y fibronectina.

Si consideramos muy brevemente cada uno de estos componentes inflamatorios observaremos que:

1. Se ha revalorizado el rol de la célula endotelial (CE) en la regulación del proceso inflamatorio ya que interviene en la adherencia, diapédesis de los neutrófilos, en la permeabilidad capilar, en la liberación de citoquinas y en su capacidad para actuar como célula presentadora de antígeno.

2. En el infiltrado perivascular se han identificado en primer lugar, los linfocitos T (CD45RO) que podrían iniciar in vivo el daño vascular, al activarse ante la presencia de antígenos microbianos u otros.

3. Una gran liberación de citoquinas en la zona agredida, por todos los elementos celulares allí presentes, provocan una zona inflamatoria de excelencia.

4. Las moléculas de adhesión (MA), en especial las integrinas, son proteínas de membrana que median la firme adherencia de los leucocitos y transmiten señales desde la matriz extracelular y la membrana celular al interior de la célula. La inducción de las denominadas ICAM-1 (CD-54) en la pared de los neutrófilos y en las células endoteliales por las citoquinas proinflamtorias es un elemento inmune decisivo en la respuesta inflamatoria. En los endotelios vasculares, las moléculas CD62E y CD31 se ven expresadas en las células endoteliales en vasculitis leucocitoclásticas y en vasculitis linfocíticas cutáneas. Ejercen diferentes roles en la primera fase de adhesión y migración y la CD31 PECAM-1, correspondiente a la superfamilia de inmunoglobulinas, influye en el endotelio para el tránsito de los leucocitos desde el lumen de los vasos a los tejidos, han sido detectadas por técnicas de inmunohistoquímica en RAU. En un estudio realizado mediante este medio, en pacientes VIH+ y VIH–, con RAU, se destacó la marcación endotelial de CD62-E y CD31 significamente más positiva en ambas poblaciones con RAU. Igualmente se obtuvo la marcación de CD15.CD56 y CD68 referidos como significativamente mayores en la población RAU+ tanto en HIV+ como en HIV– (más intenso en la primera población). Confirmaron además la presencia de las moléculas de adhesión (MA), en especial las integrinas y las ICAM-1 (CD-54) y, en la pared de los neutrófilos y en los endotelios vasculares, la marcación intensa de CD62E, CD31 PECAM-113.

5. Los mastocitos han sido también observados, utilizando la tinción con azul de toluidina y por inmunotinción, en pleno seno del infiltrado inflamatorio, cercano a la microvasculatura dilatada, liberando gránulos azurófilos (se reconoce a los mastocitos como efectores críticos en la reacción inflamatoria por la liberación de citoquinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa], IL-1, TNF-gamma, las cuales inducen la expresión de CD62-E en las células endoteliales. Y mediadores químicos, como triptasa y heparina).

6. En los linfocitos de sangre periférica, CD49d/CD29 cuyo ligando es VCAM-1, fibronectina, más glicoproteínas y laminina, características de la matriz extracelular (MEC), estuvieron expresadas altamente en las tinciones realizadas en el tejido perilesional de RAU.

7. Los anticuerpos ANCA en suero resultaron negativos en varios estudios14-21.

De las siguientes investigaciones por el mismo grupo de estudio se rescataron los siguientes resultados:

• El oncogén antiapoptótico Bcl-2, inhibidor fisiológico de la muerte celular programada, regula la apoptosis. Se encontró expresado en abundancia por inmunohistoquímica en el tejido perisonal de las RAU, demostrando que la necrosis celular a este nivel sería por acción citotóxica, leucocitoclástica.

• Los CD8 mostraron tinción intensa significativa en todos los pacientes con RAU, favoreciendo el daño tisular.

• Autoanticuerpos contra la proteinasa 3 (PR3) y la enzima mieloperoxidasa (MPO) se expresaron sobre la superficie de los neutrófilos y monocitos activados por citoquinas.

• Presencia de linfocitos CD5RO (ante la presencia de antígenos microbianos).

• Detección de células agresoras natural killer (NK), de células dendríticas, especialmente las Langerhans intraepiteliales, y limítrofes a la pérdida de sustancia, y una gran liberación de citoquinas proinflamatorias.

• La presencia de mastocitos degranulando en pleno seno del infiltrado inflamatorio, cercano a la microvasculatura dilatada se agregó al cuadro inflamatorio (los mastocitos son liberadores de citoquinas proinflamatorias, TNF-alfa, y otros mediadores químicos, como triptasa y heparina. Las glucoproteínas de membrana, laminina y fibronectina se observan marcadas positivamente)22-27.

 

Microorganismos hallados en las úlceras aftosa recidivantes

 

La alta incidencia y prevalencia de las úlceras aftosas recidivantes mayores (RAU) encontrada en poblaciones inmunocompetentes e inmunodeprimidos lleva a considerar y transcribir el espectro de los microorganismos que en ellas se han detectado.

Se destaca la presencia de Staphylococcus mutans, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis y bacterias gramnegativas anaeróbicas (Bacteroides). Streptococcus, S. mutans y Bacteroides gramnegativas anaeróbicas y, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, Candida albicans, Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Aspergillus spp. y murcormicosis; también se han detectado algunos virus28.

 

Datos epidemiológicos

 

Desde el año 1988 a la fecha nuestro equipo especialista en estomatología ha publicado cifras estadísticas referidas a la prevalencia de RAU, divididas en cuatro períodos. Desde 1988 a 1996 se registraron 283 pacientes con RAU (14,98%). Desde 1997 al 2004, 230 pacientes (44,2%) RAU+; y desde 2005 al 2012, 254 pacientes (38%), según sus autores, la de más alta frecuencia entre las demás lesiones asociadas al HIV29.

 

Obervaciones clínicas

 

En estos pacientes se ha confirmado, a la vez, la presencia de procesos de gingivitis, de periodontitis y de sepsis bucal (caries profundas sin tratar, restos radiculares remanentes, abscesos, mala o deplorable higiene).

En los dos últimos años se constató que el 95% de los pacientes RAU positivos manifestaron presentar desórdenes del tracto digestivo, alteraciones en la motilidad intestinal, dispepsias, reflujos, malas digestiones, divertículos, incontinencias o diarrea, y dificultades por antibióticos, tratamientos para el Helicobacter pylori y antirretrovirales. Este tema ha sido incluido en el último período de tiempo, conscientes de la relevancia que ha adquirido en el mundo científico las investigaciones sobre el microbioma humano.

En base a lo anteriormente expuesto, a la experiencia personal y a la lectura de los numerosos trabajos de investigación publicados sobre la importancia del microbioma y la influencia de la alteración microbiota intestinal en numerosas patologías del organismo, es que han surgido las siguientes preguntas:

Siendo la cavidad bucal parte del tracto digestivo ¿se podrían aplicar todas las investigaciones consultadas a nuestro tema? ¿Podría el estado de tolerancia inmune oral ser modificado por la toxicidad de ambas microbiotas, provocando una inflamación tan severa como la que se produce en las RAU? ¿La microbiota normal sufriría una mutación inducida por los desórdenes intestinales? Bajo estas circunstancias, estos agresores llamados patobiontes ¿destruirían la tolerancia inmune oral, agravando el curso de las RAU? Por lo cual emitimos la siguiente hipótesis:

“Una microbiota intestinal alterada induciría reacción inmunológica provocando mutación de los microorganismos orales (patobiontes) y vasculítis localizada de las úlceras aftosas recidivantes”.

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Autores

Zulema J Casariego
Servicios de Odontología e Infectología del Hospital de Agudos “Juan A. Fernández”. Unidad Hospitalaria de Estomatología Clínica, UCA, CABA, Rep. Argentina.
A Pérez
Servicios de Odontología e Infectología del Hospital de Agudos “Juan A. Fernández”. Unidad Hospitalaria de Estomatología Clínica, UCA, CABA, Rep. Argentina.
J M Madrazo
Servicios de Odontología e Infectología del Hospital de Agudos “Juan A. Fernández”. Unidad Hospitalaria de Estomatología Clínica, UCA, CABA, Rep. Argentina.

Autor correspondencia

Zulema J Casariego
Servicios de Odontología e Infectología del Hospital de Agudos “Juan A. Fernández”. Unidad Hospitalaria de Estomatología Clínica, UCA, CABA, Rep. Argentina.

Correo electrónico: zulemacasariego@gmail.com

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El proceso vasculítico de las úlceras aftosas recidivantes orales podría ser inducido por una microbiota intestinal alterada. Primera parte

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica , Volumen Año 2015 Num 03

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 03 | Volumen 46 | Año 2015

Titulo
El proceso vasculítico de las úlceras aftosas recidivantes orales podría ser inducido por una microbiota intestinal alterada. Primera parte

Autores
Zulema J Casariego, A Pérez, J M Madrazo

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

Fecha de publicación
11/2015

Registro de propiedad intelectual
© Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

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