Figura 1. Puntuación de calidad de vida según cuestionarios RQLQ y AQLQ en el grupo de estudio y controles (p=0,011).

Figura 2. Distribución de la puntuación según consumo de medicamentos (p=0,083).

Figura 3. Frecuencia, en la muestra, de crisis de rinoconjuntivitis alérgica y asma (p = 0,029)

Figura 4. Distribución de las reacciones locales y sistémicas (p=0,0003)

INTRODUCCIÓN

La producción industrial de extractos alergénicos purificados y estandarizados ha tenido un gran avance en los últimos años, lo que ha permitido un mejor diagnóstico etiológico, utilizando los test cutáneos. Esto ha llevado a un desarrollo notable de la inmunoterapia de alergia (ITA). A pesar de ello, en padecimientos con elevada prevalencia como la rinoconjuntivitis alérgica y el asma bronquial, aún existen deficiencias en el conocimiento de la sensibilización cutánea y de las variables para medir eficacia y seguridad de la ITA.

Una publicación muy reciente1 expresa que la prevalencia de sensibilización a los alérgenos de ácaros se incrementa en varios países, constituyendo un factor de riesgo para el desarrollo del asma. Durante varios años se ha venido comprobando que estos alérgenos constituyen una de las principales causas de enfermedades respiratorias de etiología alérgica donde la ITA representa la mejor opción terapéutica por lo difícil que resulta evitar el contacto con dichos alérgenos y como única intervención capaz de cambiar el curso natural de la enfermedad. Actualmente, en un estudio multicéntrico europeo2, se ha demostrado la eficacia de la inmunoterapia subcutánea (ITSC) contra ácaros domésticos, comparada con placebo, en donde se observó que había una mejoría en la calidad de vida en pacientes con rinoconjuntivitis y asma alérgica. Otro estudio reciente3, en el cual se realizó un metaanálisis de inmunoterapia subcutánea y sublingual contra ácaros del polvo casero, en pacientes con rinoconjuntivitis y asma inducida por este alérgeno, sugiere la necesidad de más ensayos clínicos, a largo plazo, doble ciego, controlados y aleatorios, con criterio de eficacia, que reflejen las características particulares de la enfermedad alérgica inducida por ácaros domésticos. Para lograr esto se requiere que los extractos a utilizar sean de óptima calidad y reflejen las características del contexto en donde se vayan a utilizar.

Independientemente de que cada laboratorio productor de extractos alergénicos para diagnóstico e ITA tiene sus referencias internas (RI), la potencia relativa con extractos alergénicos es similar en varias industrias que producen a ciclo completo, lo que proporciona resultados comparables para el diagnóstico específico4, dato que resulta de interés en la ITA cuando se mide eficacia y seguridad en la investigación científica y en el trabajo cotidiano.

El método utilizado en la investigación fue de ensayo clínico, lo cual permitirá comparar en los enfermos diferentes variables y obtener como resultados principales el mejoramiento de la calidad de vida con disminución de las crisis de rinoconjuntivitis y asma. Para lograr estos resultados se plantean como objetivos disminuir el consumo de medicamentos y la frecuencia y severidad de las crisis con un esquema de tratamiento que reduzca al mínimo posible los eventos adversos locales y sistémicos.

Para cumplir con dichos objetivos y valorar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia, se realizó un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.

Materiales y métodos

El universo de estudio fueron 368 individuos derivados al Servicio de Alergia del Policlínico Universitario Docente Previsora, desde marzo 2010 a abril 2013. Se seleccionó una muestra de 154 pacientes (83 del sexo femenino y 71 del masculino), mayores de 18 años, con rinoconjuntivitis alérgica y/o asma bronquial y test cutáneo positivo a ácaros domésticos y de almacén. Se incluyeron pacientes mono- o polisensibilizados a Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides siboney, Blomia tropicalis, Acaro siro, Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiae, Glicyphagus domesticus, Blomia kulagini y Chortoglyphus arcuatus. Todos tenían IgE específica positiva a uno o más de los ácaros. Se excluyeron los que estaban recibiendo ITE con estos u otros alergenos.

Por asignación aleatoria se formaron los grupos de tratamiento y placebo integrados por 77 individuos en cada uno. Para este estudio, se emplearon extractos a los que se le había determinado la potencia alergénica relativa, como una forma de comparación con los estándares internacionales.

Diseño del estudio

Se realizó un ensayo clínico aleatorio, doble ciego controlado con placebo. El grupo de estudio recibió vacunas Depot del laboratorio DIATER de Argentina aplicadas, como monoterapia o mezcla de alérgenos, según resultado de las pruebas cutáneas. Se utilizó el criterio de aleatorización simple en el cual el médico investigador asignaba el tratamiento a los pacientes siguiendo el orden numérico de la lista, desconociendo el tratamiento que corresponde a dicho número. Los pacientes desconocían también el tratamiento recibido.

Se prepararon los frascos para cada paciente del grupo de estudio, numerados del 1 al 4 con 10, 100, 1000 y 10000 unidades de nitrógeno proteico por centímetro cúbico (UNP/CC), respectivamente. Se comenzó por el frasco 1 (10 UNP/CC) con dosis semanales de 0,10 CC a 0, 50 CC y así sucesivamente con los 3 frascos restantes durante 13 semanas. El mantenimiento fue de 0,50 CC del frasco de 10000 UNP/CC, hasta completar 18 meses de tratamiento. Teniendo en cuenta las RI de este laboratorio, los extractos empleados habían sido comparados previamente con similares cubanos y europeos determinado la potencia alergénica relativa. 4

A los pacientes del grupo control se les aplicaron inyecciones semanales de solución diluyente durante 13 semanas y luego mensuales. Se evaluó la eficacia según variables: calidad de vida, consumo de medicamentos, frecuencia y severidad de las crisis. Se aplicaron los cuestionarios de calidad de vida para rinoconjuntivitis (RQLQ) y cuestionario de calidad de vida para asma (AQLQ).

Fueron seleccionadas, en ambos grupos, las variables numéricas continuas de calidad de vida en un rango de 1 a 7 según las preguntas del cuestionario RQLQ y AQLQ. Se determinó la suma de las puntuaciones en cada corte evaluativo y en ambos grupos.

Se calculó la variable consumo de medicamentos en un rango de 0 al infinito, sumando los puntos de acuerdo con la cantidad y tipo de medicamentos ingeridos en los últimos 14 días. Los medicamentos calculados fueron aquellos que se correspondían con su enfermedad de base aplicados durante el período de observación, así como los utilizados en las crisis. A cada medicamento, a criterio de los autores, se le asignó el valor de 1 punto, excepto los esteroides inhalados que se fijó el valor de 2 puntos y para los esteroides orales e inyectados se asignaron 3 puntos. La frecuencia de las crisis de rinoconjuntivitis y asma se calculó en un rango de valores de 0 a 1, dividiendo el número de días con crisis entre 14 días analizados. A toda la muestra, ante la presencia de manifestaciones de rinoconjuntivitis y asma, se le suministró tratamiento para los síntomas.

Todas las variables se midieron, en tiempo 0 y a los 8 y 18 meses de investigación. El tiempo 0 fue considerado como el día en que se informó al paciente el resultado de la prueba de prick test.

La seguridad se midió según eventos adversos locales y sistémicos, detectados en la muestra. Se calcularon las reacciones locales en el sitio de la inyección (eritema, prurito, habones y nódulos mayores de de 5 cm de diámetro). Reacciones ligeras (nódulo subcutáneo <8 cm="" hab="" n="" 5="" eritema="" 10="" y="" o="" prurito="" moderada="" dulo="" subcut="" neo="">8 cm, habón >5 cm, eritema >10 cm y/o prurito).

Las reacciones sistémicas, se anotaron según la clasificación por Grado I, Grado II, Grado III y Grado IV. El cálculo de las reacciones sistémicas se hizo por separado en ambos grupos, siguiendo el método descrito en el protocolo de investigación: Grado I (urticaria localizada, rinitis o asma con disminución del VEF1<20% de su valor basal); reacción que aparece lentamente después de 30 min de administrar la vacuna, el paciente la tolera y no requiera medicación. Grado II (urticaria generalizada, rinitis o asma con una disminución del VEF1 <40% de su valor basal), de aparición lenta después de 15 min de administrada la vacuna, requiere medicación. Grado III (angioedema, urticaria generalizada y/o asma con una disminución del VEF1 >40% de su valor basal), de aparición rápida antes de 15 min después de administrada la vacuna, no cede rápidamente con la medicación indicada. Grado IV (shock anafiláctico, fundamentalmente bronco espasmo y colapso cardiovascular).

Análisis estadístico

Para las variables demográficas se calcularon la mediana y la moda, se compararon las medias geométricas de los grupos, mediante una prueba t de Student de muestras pareadas.

Se aplicó la prueba chi cuadrado para relacionar las variables. Para la distribución de la muestra, según tratamiento aplicado, se hizo por inferencia estadística bayesiana con un nivel a=0,05.

El procesamiento de los datos se realizó empleando las funciones estadísticas del programa SPSS 11. 5.1 para Windows.

Consideraciones éticas

Según lo estipulado en la declaración de Helsinki como estándares de protección para las personas que participan en investigaciones, el protocolo se analizó previamente y aprobó por el Comité de Ética Institucional del Policlínico Universitario Docente Previsora (Resolución No 26/2010).

A cada individuo de la muestra se le dio un impreso de la información y consentimiento del paciente. Una vez leída, si estuvo de acuerdo en participar, firmó el documento, previa información de las particularidades y riesgos del estudio.

Los que firmaron su consentimiento, pasaron al registro de pacientes incluidos y se procedió a la aplicación de los cuestionarios y entrevistas. Por asignación aleatoria, se formaron los grupos de tratamiento y placebo. Se justificó la utilización de un grupo placebo, para poder determinar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia especifica de alérgenos. Los extractos empleados tenían Expediente, N° 1-47-1110-848-02-0 del Registro Nacional de Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y la autorización de importación D:\AI 2011\AI 7 Argentina-MINSAP (AI 170).

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses, ya que no recibieron ventaja o gratificación alguna por el estudio realizado. Los productos fueron donados por los laboratorios DIATER de Argentina y entraron a Cuba a través de las Instituciones del Ministerio de Salud Pública (MINSAP) y el Ministerio de Relaciones Exteriores (MINREX)

Resultados

Concluyeron el estudio 136 pacientes, integrados por 77 con inmunoterapia (41 femenino y 36 masculino) y 59 con placebo (39 femenino y 20 masculino). La media de la edad fue de 23,62 y la moda 30.

La aplicación de los cuestionarios RQLQ y AQLQ mostró incremento de la puntuación, con valores más altos en el grupo de estudio que en el grupo placebo, p=0,010 (Figura 1).

No hubo diferencias en el consumo de medicamentos, aunque el grupo estudio necesito menos medicación que el grupo placebo p=0,083 (Figura 2).

La frecuencia de crisis de rinoconjuntivitis alérgica y asma, descendió más en el grupo de inmunoterapia (p=0,027) (Figura 3).

Con relación a eventos adversos, se presentaron, en el grupo de estudio, 23 reacciones locales ligeras y 4 de tipo sistémicas Grado I. En el grupo placebo se reportaron 4 reacciones locales ligeras y ninguna sistémica, p=0,0003, (Figura 4).

Discusión

Existen muchos aspectos no resueltos, con relación a la inmunoterapia alérgeno específica. Las razones, entre otras, se deben a insuficientes publicaciones que abarquen todos los antígenos implicados en las enfermedades alérgicas. En Cuba son escasos los trabajos que abordan el tema con cuestionarios validados y otras variables de eficacia y seguridad.

Los cuestionarios de calidad de vida RQLQ y AQLQ, mostraron, en el estudio, incremento de la puntuación en el grupo que recibió inmunoterapia y en el grupo que recibió placebo, con valores significativos desde el punto de vista estadístico en relación al primero. Similar a un estudio paralelo que se hizo en la misma área de salud cubana utilizando como control pacientes apareados que sólo recibieron medidas de prevención ambiental orientadas por los resultados de la prueba cutánea y fármacos en las crisis5.

Estudios fuera del país en adultos con rinoconjuntivitis y asma revelan resultados similares en el incremento del score de puntos de calidad de vida2,6.

Se aprecia, según consumo de medicamentos, un descenso en la puntuación, siendo mayor en el grupo de estudio que en el grupo placebo, aunque sin diferencias significativas. Sin embargo, utilizando otro diseño en la misma población los resultados fueron estadísticamente significativos5. En una publicación realizada fuera del país7, se comprobaron resultados similares, al declinar los medicamentos con el tratamiento de ITSC de ácaros, aunque no se comparó con placebo. En otra investigación encontraron resultados significativos, tanto en niños como en adultos8, lo cual difiere del estudio local. Las diferencias en los estudios desde el punto de vista estadístico podrían estar relacionadas con el tamaño de la muestra y en la influencia de la prevención en el consumo de medicamentos descendiendo la variable en ambos grupos.

Con relación a los síntomas de rinoconjuntivitis y asma, descendió el score de puntos en el grupo de estudio con relación al grupo placebo. En una investigación anterior realizada en pacientes camagüeyanos, los resultados fueron similares5. En dos investigaciones recientes, que asocian la inmunoterapia con ácaros a síntomas en niños y adultos, hubo coincidencia en los resultados7,8. También, en una revisión de varias publicaciones que evalúan esta variable se recomienda la ITSC con ácaros9, comprobándose su eficacia en períodos prolongados de tratamiento, donde la severidad del asma en niños baja de forma notable, incluso en aquellos donde se combina la rinitis y la dermatitis atópica con el asma10. El score de síntomas descendió con la ITSC siendo más prominente a partir del año de tratamiento. 11 Una revisión sistemática12 y un metaanálisis muy reciente13, en una amplia muestra de enfermos, corrobora el descenso de los síntomas, demostrando la eficacia del tratamiento, sobre todo cuando se trata de asma asociada a rinitis y conjuntivitis, similar a como se demuestra en este ensayo.

Los eventos adversos identificados en el estudio coinciden con los informes nacionales5 e internacionales10-15 en relación con la seguridad de la inmunoterapia.

Se concluye que la ITSC con vacunas Depot de extractos de ácaros es eficaz y segura. El tratamiento durante 18 meses mejora la calidad de vida y reduce los síntomas de rinoconjuntivitis alérgica y asma bronquial.

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