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Guías

Guía para el diagnóstico y tratamiento de pacientes que refieren alergia a betalactámicos

Silvio Espínola, Pedro Piraino, Perla Alcaraz, Dory Mora, y colaboradores

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2020;(03):0095-0116 


Antecedentes. Paraguay (OPS/OMS) muestra que la prevalencia de la sífilis en embarazadas presenta valores elevados que no han descendido en los últimos diez años. En el 2018, se estimó 3,0% de prevalencia de sífilis, el tratamiento con penicilina benzatínica es la cura, pero como un gran porcentaje de médicos pide prueba de sensibilidad antes de su administración el tratamiento es cuantitativamente insuficiente.
Objetivo. Con el objetivo de unificar el manejo de pacientes que refieren alergia a betalactámicos, para médicos especialistas en Alergia y no especialistas y puntualizar normativas que permitan pragmatismo, hemos elaborado esta guía.
Método. Conforme a la metodología ADAPTE, se usó AGREE II después de la búsqueda bibliográfica sobre manejo de pacientes que requieren tratamiento con betalactámicos publicadas entre 1969 -2018. Se fusionó la realidad local con la evidencia de las mejores publicaciones. El documento inicial fue sometido a la revisión de representantes de 8 sociedades médicas hasta llegar a la versión final de la Guía.
Resultado. Después de 3 rondas Delphi se desarrolló un documento en el que se consideraron las características de los pacientes según edad, métodos de diagnóstico, costos de los tratamientos, reacciones cruzadas y perfiles de seguridad de los betalactámicos.
Conclusión. Con la cooperación de neumonólogos, infectólogos, internistas, pediatras, médicos de familia y emergentólogos se llegó a un consenso basado en evidencia, en el que se incluyeron recomendaciones sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de pacientes que refieren alergia a betalactámicos.


Palabras clave: betalactámicos, hipersensibilidad, cadenas laterales, pruebas cutáneas, algoritmo, alternativos, desensibilización.

Background. Paraguay (PAHO/WHO) shows that the pregnant women syphilis prevalence presents high values that have not decreased in the last ten years. In 2018, a 3.0% of syphilis prevalence was estimated. Treatment with benzathine penicillin is the cure, but since a large percentage of physicians’ request sensitivity testing before administration the treatment is quantitatively insufficient.
Objective. We have prepared this Guide for allergy specialists and non-specialists to unify the management of patients with ß-lactams allergies, and to specify regulations that achieve pragmatism.
Methods. AGREE II was used according to the ADAPTE methodology after bibliographic searching articles published between 1969 - 2018 about the require ß-lactams treatment patients management. The local reality was merged with the best publications evidence. The initial document was reviewed by 8 medical societies representatives until reached the Guide final version.
Results. After 3 Delphi rounds, a document was established in which patients’ characteristics were considered according to age, ß-lactams diagnostic methods, treatment costs, cross-reactions, and safety profiles.
Conclusion. With the cooperation of lung specialists, infectious disease specialists, internal medicine specialists, pediatricians, family doctors and emergency physicians an evidence-based consensus was reached including recommendations on prevention, diagnosis and treatment of patients who refer allergy to ß-lactams.


Keywords: ß-lactams, hypersensitivity, side chains, skin tests, algorithm, alternatives, desensitization.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido 2019-10-31 | Aceptado 2020-07-31 | Publicado 2020-12-31

Figura 1. Cronología de reacciones de hipersensibilidad a ß– lactámicos.

Tabla 1. Signos de peligro/gravedad y diagnóstico,

Figura 2. Reacciones alérgicas inmediatas a fármacos (mediadas y no mediadas por IgE). Posibles si...

Tabla 2. Reacciones alérgicas inmediatas a fármacos (mediadas y no mediadas por IgE). Posibles si...

Tabla 3. Cefalosporinas y penicilinas con idénticas cadenas laterales

Tabla 4. Guía para la toma de decisiones.:

Figura 3. Algoritmo 1. Para médicos no alergólogos.

Figura 4. Algoritmo 2. Para alergólogos. PPCP: prueba de provocación controlada y progresiva o tes...

Tabla 5. Concentraciones de prueba no irritantes para antibióticos betalactámicos.

Contenido

• Introducción

• Reacción adversa a medicamentos. Definición. Tipos

• Reacción de hipersensibilidad a medicamentos.

Definición. Clasificación

• Bases farmacológicas e inmunogenéticas

• Papel de los virus en la patogenia de las reacciones a

penicilinas

• Señales de gravedad de la reacciones a betalactámicos

• Síndrome de hipersensibilidad a múltiples fármacos

• Historia natural de las reacciones a penicilinas y

betalactámicos

• Penicilina. Conceptos generales. Estructura química

y clasificación

• Impacto de la alergia a la penicilina en la atención

• Epidemiología

• Los alérgenos que surgen desde el núcleo betalactámicos

• Los alérgenos derivados de la cadenas laterales

• Factores de riesgo

• Historia natural de alergia a la penicilina

• Evaluación y diagnóstico

• Cuando referirlo al especialista

• Escenarios específicos del paciente

• Opciones para el futuro tratamiento

• Desensibilización

• Necesidades insatisfechas e investigación

• Resumen y grado de recomendaciones

• Bibliografía

• Anexos

Introducción

En la actualidad, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son un problema de vital importancia para todas las especialidades médicas. En los últimos años en Paraguay se ha vuelto un motivo de consulta muy frecuente en la práctica diaria del alergólogo.

Es de suma importancia contar con una guía para unificar tanto conceptos como protocolos de manejo de las reacciones adversas a medicamentos y en especial a los betalactámicos.

Reacción adversa a medicamento

Definición

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la reacción adversa a medicamento (RAM) como efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o la terapéutica, a diferencia de los efectos tóxicos que son consecuencia de sobredosificación1. Por lo tanto, no incluye errores en la administración y dosificación, sobredosis accidental o intencionada, incumplimiento de la prescripción2.

Las RAM se pueden dividir en dos tipos, tipo A y tipo B.

Tipo A

Constituyen del 85 al 90% de las RAM. Son dosis dependientes y predecibles a partir de las propiedades farmacológicas conocidas de un medicamento. Ejemplos de reacciones de tipo A incluyen diarrea en respuesta a los antibióticos, hipoglucemia por insulina, gastritis en asociación con el uso a largo plazo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o nefrotoxicidad por aminoglucósidos3,4.

Tipo B

Representan el 10 al 15% de las RAM5. Estas son reacciones de hipersensibilidad, mediada por tipos inmunológicos o de otros mecanismos, que ocurren en un subgrupo de pacientes susceptibles, tiene signos y síntomas que son diferentes de las acciones farmacológicas de la droga y por lo general no se puede predecir. Pueden clasificarse según su mecanismo de acción en:

• Intolerancia. Es el efecto secundario a dosis subterapéuticas dado por un bajo umbral para la acción farmacológica normal del mismo6.

• Idiosincrásicas. Respuesta cualitativamente distintas de las acciones farmacológicas conocidas del fármaco. Están involucrados mecanismos genéticos relacionados con deficiencias metabólicas o enzimáticas. La primaquina, que causa anemia hemolítica no inmune en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o reacciones seudoalérgicas a AINE, es un ejemplo7.

• Hipersensibilidad. Las alergias a medicamentos son el resultado de las respuestas inmunológicas específicas a medicamentos. Representan aproximadamente 6 a 10% de todas las reacciones adversas a los medicamentos, pero hasta el 10% de las reacciones fatales8.

Definición y clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos

Definición

Las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos (RHM) son los efectos adversos de fórmulas farmacéuticas (incluyen medicamentos activos y excipientes) que asemejan de forma clínica una alergia9.

Solo cuando se demuestre un mecanismo inmunológico definitivo (ya sea por anticuerpos específicos al medicamento o células T), estas reacciones deben clasificarse como alergia a medicamentos. Cuando se sospecha una reacción alérgica por medicamento, utilizamos de forma preferente el término de RHM, ya que una alergia verdadera y una RHM no alérgica pueden ser difíciles de diferenciar de acuerdo solo con la presentación clínica, en especial en caso de RHM aguda grave.

Clasificaciones

De forma clínica, la Organización Mundial de Alergia recomienda categorizar las reacciones según el momento de aparición de los síntomas en10:

a. Inmediatas. Son posiblemente inducidas por mecanismos mediados por IgE y ocurren típicamente dentro de la primera hora posterior a la administración del fármaco, pero podrían presentarse reacciones de tipo inmediatas en forma tardía hasta las 6 horas. Generalmente ocurren dentro de la primera hora de la administración de un nuevo curso de tratamiento, se manifiestan con síntomas aislados como urticaria, angioedema, conjuntivitis, rinitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal) o como anafilaxia, o choque anafiláctico10.

b. No inmediatas/tardías. Pueden ocurrir en cualquier momento desde la primera hora de la administración inicial del medicamento. Estas por lo general ocurren después de varios días de tratamiento, en ocasiones se presentan en forma acelerada a partir de las 8 hs hasta las 24 hs, y de forma retardada a partir de las 24 hs hasta días posteriores a la administración. Comúnmente se asocian con mecanismos alérgicos de tipo tardío dependientes de células T. Los exantemas maculopapulares y la urticaria tardía son las presentaciones clínicas más comunes de las RHM no inmediatas (Figura 1)11.

De acuerdo al mecanismo inmunológico se clasifican en (Gell y Coombs)12-19:

a. Tipo I. Son reacciones inmediatas, mediadas por IgE. Por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia.

El paradigma de estas reacciones lo constituyen las reacciones alérgicas por fármacos betalactámicos. Como norma general, estas reacciones se producirán en un paciente que haya sido tratado con anterioridad con el fármaco, pues se exige un período previo de contacto para desarrollar la hipersensibilidad. Tras la primera exposición, el paciente puede desarrollar anticuerpos de tipo IgE específicos contra el fármaco que se acoplarán a los receptores de membrana que se encuentran en la superficie de mastocitos y/o basófilos. La readministración del fármaco a este paciente conducirá al puenteo de dos moléculas de IgE en la superficie de estas células, originando la señal de membrana necesaria que pone en marcha todo el proceso de la degranulación celular y la emisión al torrente circulatorio de los potentes mediadores vasoactivos preformados o sintetizados de novo que ejercen acciones directas e inmediatas y acciones indirectas o retardadas a través de la activación de células proinflamatorias.

Estos fenómenos se traducen clínicamente en la aparición de síntomas variados dependiendo de la participación de diversos órganos de choque, de tal forma que el paciente puede experimentar conjuntivitis, rinitis, síntomas cutáneos (prurito, eritema, urticaria, angioedema) tos, broncoespasmo, hipotensión, dolor abdominal, diarrea, metrorragias, ansiedad, nerviosismo, obnubilación y, en los casos más extremos, puede provocar incluso la muerte por lo que requiere un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz e inmediato. Se estima que el 47 a 62% de las reacciones anafilácticas son causadas por medicamentos pudiendo variar considerablemente en función de la edad, así los alimentos son la causa más importante en el niño y los fármacos son más frecuentes en adultos.

En general, las reacciones graves ocurren en la primera hora tras la administración del fármaco, aunque hay descritas reacciones secundarias, presumiblemente a este mecanismo IgE, que pueden aparecer ocasionalmente hasta 72 horas después de una dosis. Este tipo de reacciones constituyen sin duda el grueso de las reacciones alérgicas a medicamentos.

b. Tipo II. Inicio retardado. Son reacciones citotóxicas o citolíticas, mediadas por IgG o IgM. Por ejemplo, citopenia, vasculitis.

En este caso los anticuerpos (Ac) circulantes específicos (IgG o IgM) se dirigen contra antígenos (fármacos, en este caso) presentes en las membranas celulares. Estos Ac que fijan el complemento y producen la lisis celular pueden dirigirse contra el medicamento o contra componentes de la membrana alterados por el fármaco. Se trata de reacciones severas y, básicamente, pueden ser hematológicas (anemia hemolítica por penicilina, cefalosporinas, quinidina, metamizol; trombopenias, fundamentalmente por paracetamol, sulfamidas, sales de oro, quinina, quinidina y propiltiouracilo; granulocitopenias descritas con pirazolonas, fenotiacina, tiouracilo, anticonvulsivantes y sulfonamidas) y renales (nefritis intersticial aguda por Ac contra la membrana tubular descrita con meticilina, rifampicina, sulfonamidas, difenilhidantoína, alopurinol, etc.).

c. Tipo III. Inicio retardado. Mediadas por inmunocomplejos IgG e IgM. Por ejemplo, vasculitis, enfermedad del suero.

Los inmunocomplejos se forman entre el medicamento como antígeno y anticuerpos específicos circulantes IgG y, posiblemente, IgM que activan el complemento. La totalidad de la respuesta inmunológica en las reacciones por inmunocomplejos es heterogénea ya que, en algunos casos, se ha demostrado también la presencia de anticuerpos específicos IgE que pueden estar en relación con las lesiones urticariales precoces que aparecen en esta enfermedad.

El paradigma de estas reacciones es la denominada enfermedad del suero, inicialmente descrita tras la administración de sueros heterólogos y que se caracteriza por fiebre, rash cutáneo urticariforme o purpúrico, adenopatías, en ocasiones esplenomegalia y artralgias que aparecen habitualmente entre una y tres semanas de la última dosis del fármaco, y tiende a mantenerse hasta que la droga o sus metabolitos son eliminados del organismo. Se ha descrito enfermedad del suero con múltiples drogas, las más significativas son penicilinas, sulfonamidas, tiouracilo y fenitoína. Son también manifestaciones de alergia medicamentosa por este mecanismo, el lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos, así como las vasculitis cutáneas y sistémicas por drogas.

d. Tipo IV. Inicio retardado, mediadas por linfocitos. Por ejemplo, eccema, exantema maculopapuloso o pustular.

La dermatitis de contacto por fármacos es la reacción tipo IV más frecuente, secundaria al propio principio activo, a los aditivos o a los vehículos lipídicos.

Casi cualquier droga aplicada tópicamente puede ser sensibilizante; sin embargo, son menos de 40 los alérgenos que provocan la inmensa mayoría de las dermatitis de contacto. Un sensibilizante potente es la penicilina tópica, lo que llevó a suspender su comercialización en la década de los 40, por esta vía. Entre los fármacos que se usan en la actualidad, los que con mayor frecuencia producen dermatitis de contacto son los anestésicos locales y los antihistamínicos. Dentro de los excipientes son frecuentes las dermatitis por parabenos, parafenilendiamina, formaldehído, lanolina y tiomersal. Una variedad de este cuadro son las llamadas dermatitis fotoalérgicas, causadas fundamentalmente por tetraciclinas, sulfonamidas, tiazidas, quinidina, clorpromacina y fluoroquinolonas. En estos casos, la aparición de la dermatitis requiere la exposición de la piel a la luz solar, una vez que se ha producido la sensibilización al fármaco.

Debemos tener en cuenta que las reacciones más comunes son las de tipo I y IV. La mayoría de los medicamentos causan un tipo de reacción, a excepción de la penicilina, que puede inducir los cuatro tipos de reacciones19.

Bases farmacológicas

e inmunogénicas

Las reacciones de hipersensibilidad a betalactámicos implican ambos mecanismos, inmunológicos y no inmunológicos, con interacción genética fuerte en algunas RHM graves no inmediatas/tardías. De hecho, hay una fuerte asociación entre el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET) inducido por carbamazepina que se describió para HLA-B*1502 en una población china Han, y de forma posterior en la India y Tailandia, pero no en pacientes europeos o japoneses. En una población china se cita Alergia a la penicilina mediada por IgE: variante E237G del gen FcεR1β (cadena β del receptor de IgE de alta afinidad), polimorfismo IL-4RαQ576R, polimorfismos IL-4 Il-13-SNP, al igual que una población de Italia que relaciona la alergia de padres con la de los hijos. La asociación parece ser específica al fenotipo SSJ, pero no en el síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (SHID)/reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). En contraste, se encontró asociación del HLA-A*3101 en europeos del norte, con un espectro de reacciones inducidas por carbamazepina que incluye exantemas maculopapulares, DRESS/SHID, y SSJ/NET. Para el abacavir, se demostró una asociación entre la expresión del HLA-B*5701 y las RHM graves en caucásicos. La incidencia de este alelo en pacientes hipersensibles a abacavir es alta (94.4%) en una cohorte de Australia, pero más baja (22.2%) en otros estudios, aunque, de forma significativa, todavía más alta que en la prevalencia promedio de la población. Otras variantes genéticas se asociaron con RHM. En las RHM inmediatas, algunos polimorfismos de genes de citocinas se asociaron de forma débil con anafilaxia inducida por β-lactámicos20,21.

Papel de los virus en la patogénesis de las reacciones a ß-lactámicos

Las infecciones virales pueden provocar erupciones cutáneas e imitar las RHM si un medicamento (preferentemente amoxicilina y ampicilina) se toma al mismo tiempo. A pesar de que son la principal causa de las erupciones en la piel, las infecciones virales también pueden interactuar con los medicamentos, lo que da lugar a erupciones leves en el caso de la “erupción por ampicilina” vinculada a la infección por VEB y una reacción grave durante el DRESS. El primer virus que demostró reactivarse en pacientes con DRESS fue el virus del herpes humano HHV-6, pero todos los herpesvirus pueden estar involucrados. De manera sorprendente, se demostró que la replicaron del HHV-6 se puede inducir in vitro por la amoxicilina22,23.

Señales de peligro/gravedad de las reacciones a ß-lactámicos

El abordaje del paciente con una probable reacción a β-lactámicos en la fase aguda incluye los siguientes pasos:

1. Una historia completa de los medicamentos que se toman (tipos, dosis, vía, duración).

2. Una descripción detallada de los síntomas y signos (tipos, inicio, localización y evolución), con

3. Un examen completo de la piel y las membranas mucosas (que incluya la boca, los ojos y los genitales), y

4. La búsqueda de signos de peligro/gravedad, que incluyen síntomas clínicos así como algunos parámetros de laboratorio. Este enfoque dará lugar a un diagnóstico correcto, una elección apropiada de pruebas de alergia más adelante y durante la fase aguda, facilitará la decisión de si el medicamento se debe suspender o no. Si los signos de peligro/gravedad están presentes, los fármacos sospechosos deben detenerse de forma inmediata24 (Tabla 1).

Síndrome de hipersensibilidad

a múltiples fármacos

Alrededor de un tercio de los pacientes que consultan en una unidad de alergia a medicamentos reportan más de una “alergia a medicamentos”. Descrita por primera vez como alergia a dos o más medicamentos químicamente diferentes, la hipersensibilidad a múltiples fármacos (HMF) difiere de:

1. La reactividad cruzada (debido a las similitudes estructurales, vías metabólicas comunes o mecanismos farmacológicos),

2. Las reacciones reagudizadas (exacerbación de una alergia existente a medicamentos por el cambio temprano de la terapia a un nuevo fármaco), y

3. El síndrome de intolerancia a múltiples fármacos. El síndrome de intolerancia a múltiples fármacos incluye a los pacientes con intolerancia a tres o más medicamentos que no se relacionen ni estructural ni farmacológicamente, sin la confirmación posterior a la evaluación y, posiblemente impulsado por la ansiedad del paciente.

En las RHM documentadas, la prevalencia de HMF varía de 1 a 10% y puede presentarse como una RHM moderada y grave.

La activación de las células T por diferentes compuestos se demostró de manera clara en el HMF.

Historia natural de la reacción

a ß-lactámicos

La respuesta de anticuerpos IgE no permanece con el tiempo, y los niveles disminuidos de anticuerpos quizá ocurran meses a años después de la ocurrencia de una reacción a β-lactámicos, como se observa en la alergia a la penicilina: luego de 10 años de no tener contacto con los β-lactámicos, se pierde en un 80% la IgE para los mismos. Sin embargo, la sensibilización de la IgE quizá persista por años, como se observa con los bloqueantes neuromusculares. Las células T de memoria parecen ser aún más fuertes en las RHM no inmediatas/tardías.

En respondedores selectivos a la amoxicilina, los pacientes son capaces de tolerar otras penicilinas y no tienen un riesgo mayor de alergia con la exposición a penicilinas relacionadas de forma estrecha. Algunos pacientes con una historia positiva previa y pruebas negativas luego de una administración terapéutica, pueden volver a sensibilizarse, por lo que recomendamos volver a testar al paciente con reacciones previas particularmente graves25-27.

Penicilina. Conceptos generales

La alergia a la penicilina es una de las alergias a fármacos más comúnmente reportadas. De 5 a 10% de los pacientes en general reportan algún tipo de alergia a la penicilina. Pero al realizar una evaluación a fondo, muchos de estos pacientes no lo son, pudiendo recibir penicilina de forma segura. Sin embargo, las penicilinas permanecen situándose entre las principales causas de la anafilaxia inducida por fármacos. Es por tanto necesario contar con un enfoque sistemático en la evaluación de la alergia a la penicilina28,29.

La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928 a partir de una especie de hongo del género Penicillium.

En 1941 se aplica clínicamente por primera vez. Dos años más tarde, en 1943, se publica el primer caso de anafilaxia por penicilina y en 1949 aparece el primer caso de alergia fatal. Desde entonces se conoce su capacidad para inducir una respuesta inmune en el hombre y en los animales de experimentación.

Estructura química

y clasificación

Estructuralmente todas las penicilinas constan de tres partes con propiedades y funciones diferentes (Figura 2)31:

a. Anillo β-lactámico. Es el principal responsable de la acción antibacteriana.

b. Anillo de tiazolidina. Sirve de protección evitando que se destruya el anillo β-lactámico.

c. Cadena lateral. Responsable de muchas de las propiedades farmacocinéticas, de espectro y de potencia antibacteriana que caracterizan a cada una de las penicilinas.

Las penicilinas pueden clasificarse en las siguientes categorías31:

1. Penicilina G.

2. Penicilinas antiestafilocócicas (nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina).

3. Penicilinas de amplio espectro:

3.1 Segunda generación (ampicilina, amoxicilina y agentes relacionados).

3.2 Tercera generación (carbenicilina y ticarcilina).

3.3 Cuarta generación (piperacilina).

Impacto de la alergia

a la penicilina en

la práctica médica

Un aspecto subestimado de alergia a la penicilina es la morbilidad, mortalidad y coste económico asociado a la evitación innecesaria de penicilinas en pacientes que se supone que son alérgicos sobre la base solamente de la historia clínica. Los pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina son más propensos a ser tratados con antibióticos de amplio espectro, como las quinolonas o la vancomicina. Esto afecta tanto a la atención ambulatoria como hospitalaria. En un estudio de pacientes hospitalizados, los que tienen un historial de alergia a la penicilina han tenido aproximadamente dos veces más probabilidades de recibir vancomicina y casi tres veces más probabilidades de recibir quinolona. En otro estudio, los pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina tenían 23% más de infecciones por C. difficile, 14% más de infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente (MRSA) y 30% más de infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) que lo esperado en comparación con los sujetos control32.

Epidemiología

La alergia a los β-lactámicos se puede desarrollar a cualquier edad. El 5 a 10% de los pacientes refiere algún tipo de reacción a la penicilina, aunque en estudios a gran escala se ve que el 85 a 90% de estas personas son capaces de tolerar penicilinas22-24. Además, la prevalencia de las reacciones inmediatas a la penicilina parece haber disminuido en los Estados Unidos en las últimas dos décadas en base a la tasa de pruebas cutáneas positivas a la penicilina25,26-33.

La anafilaxia inducida por penicilina ocurre con una incidencia de entre uno y cuatro episodios por 10.000 administraciones. La amoxicilina y la penicilina fueron la principal causa de anafilaxia severa inducida por antibióticos en una gran base de datos, probablemente debido a que estos medicamentos son muy utilizados30. En los Estados Unidos, se ha estimado que entre 500 y 1.000 muertes al año se deben a la anafilaxia inducida por penicilina31.

Patogénesis y fisiopatología de

la reacción de hipersensibilidad a penicilinas

Su característica fundamental es que el anillo β-lactámico es intrínsecamente reactivo, sin necesidad de un metabolismo previo. Esto debido a que la inestabilidad de esta estructura hace que, en solución, rápidamente se abra, permitiendo al grupo carbonilo formar uniones de tipo amida con los grupos amino de los residuos de lisina de las proteínas cercanas32-34.

Como aproximadamente el 95% de las moléculas de penicilina se unen a proteínas de esta manera, el determinante antigénico formado, el bencilpeniciloil (BPO), se ha nominado como antígeno principal de las penicilinas. Dicho determinante se ha sintetizado a partir de la unión a una molécula transportadora débilmente inmunogénica –la polilisina– para formar el conjugado bencilpeniciloil-polilisina (PPL), que está disponible comercialmente en algunos países y del cual no disponemos en nuestro medio en hospitales públicos.

Como decimos más arriba, las reacciones de tipo I requieren la presencia de inmunoglobulina E específica a las drogas (IgE). La penicilina en la forma intacta no es muy alergénica, pero bajo condiciones fisiológicas, las penicilinas se degradan espontáneamente a una serie de productos intermedios reactivos que se unen de forma covalente a proteínas en el tejido y suero. Estos complejos de productos de degradación y las proteínas son multivalentes y por lo tanto más alergénicas, pudiendo desencadenar la formación de IgE específica al fármaco a través de la acción coordinada de las células B y las células T helper. Estas interacciones, en conjunción con citocinas derivadas de células T, permiten a las células B madurar y secretar moléculas de IgE específica, que se difunden a través de la circulación y se unen a la superficie de los mastocitos y basófilos en todo el cuerpo35,36.

La producción de IgE específica al fármaco y su unión a las células cebadas y los basófilos se denomina sensibilización y es clínicamente asintomática. Al igual que con otras formas de alergia mediada por IgE, después de haber formado IgE específica a la droga pone al paciente en riesgo de una reacción farmacológica mediada por IgE, pero no garantiza que se producirá. En otras palabras, la IgE específica a drogas es condición necesaria, pero no suficiente, para una reacción mediada por IgE. No se sabe cuáles son los otros factores que deben estar presentes para que se produzca una reacción.

Cuando a un individuo sensibilizado se le da penicilina de nuevo, la droga se degrada y se acopla a proteínas séricas y tisulares. Estos complejos (medicamentos/vehículo) interactúan con moléculas de IgE específica al fármaco sobre la superficie de los mastocitos y/o basófilos. La activación súbita y generalizada de los mastocitos y basófilos puede resultar en la liberación de una serie de mediadores vasoactivos, que, a su vez, causa los signos y síntomas de una reacción inmediata.

En la mayoría de pacientes alérgicos, la respuesta inmune principal no es dirigida contra la molécula de penicilina en su estado nativo. En lugar de ello, la respuesta inmune está en contra de nuevos determinantes antigénicos que se forman una vez que la molécula de la penicilina se degrada y se une a las proteínas del suero y del tejido, como se describió anteriormente37-39.

Los componentes alergénicos de las penicilinas se encuentran:

• en la estructura del anillo que es común a todas las penicilinas (así como las cefalosporinas y carbapenémicos), o

• mucho menos frecuentemente, dentro de las cadenas laterales (denominados grupos R) que distinguen diferentes penicilinas una de otra; algunos autores refieren que el anillo tiazolidínico también puede ser el determinante antigénico.

La porción de la molécula a la que el paciente ha hecho anticuerpos IgE determina patrones de reactividad cruzada con otros fármacos relacionados. Se requiere un conocimiento detallado de la estructura de estos fármacos para interpretar los resultados de las pruebas cutáneas y predecir los patrones de reactividad cruzada40.

Los alérgenos que surgen desde el núcleo ß-lactámico

El anillo β-lactámico de las penicilinas es inestable, y después de la administración, se degrada espontáneamente en metabolitos intermedios que forman complejos mediante la unión a proteínas del suero. Uno de estos complejos se llama peniciloil, llamado “determinante mayor”; estos forman enlaces covalentes con residuos de lisina.

Una preparación sintética del determinante principal (peniciloil polilisina) está disponible comercialmente para su uso en pruebas cutáneas (prick test).

Las partes restantes de la molécula de la penicilina se someten a un proceso similar y forman otros complejos. Como grupo, estos son llamados los “determinantes menores” y se cree que solo el 10% de los pacientes alérgicos son reactivos a estos. Uno de los factores determinantes proalergénicos de menor importancia es la penicilina G en sí, que puede ser alergénica a través de múltiples interacciones con proteínas41.

Los alérgenos derivados

de cadenas laterales

Algunos pacientes forman anticuerpos IgE que reconocen las cadenas laterales (grupos R) en lugar de la estructura del anillo central. Clínicamente, estas personas desarrollan reacciones de tipo inmediato a la amoxicilina o ampicilina (es decir, las aminopenicilinas), pero son capaces de tolerar la penicilina y se dice que son selectivamente alérgicas a las aminopenicilinas40,41.

• En América del Norte, la alergia selectiva mediada por IgE a las aminopenicilinas no parece ser común42-46. En un estudio de 5006 pacientes evaluados, solo 7 (0,14%) fueron selectivamente alérgicos a aminopenicilinas47.

• La experiencia en Europa del sur es diferente, ya que un tercio o más de los pacientes son selectivamente sensibles a la amoxicilina o ampicilina en base a la prueba cutánea48,49. Las razones de esta diferencia entre los pacientes estadounidenses y europeos no se conocen, aunque la amoxicilina está disponible sin receta en algunos países europeos y representa una mayoría considerable de todo el uso de antibióticos.

• La sensibilización específica de cadena a las penicilinas antipseudomonas (es decir, ticarcilina y piperacilina) se ha observado en los pacientes con fibrosis quística, que a menudo reciben cursos parenterales de altas dosis de las penicilinas semisintéticas50.

• Por último, los pacientes que reaccionaron a la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico pueden ser alérgicos al clavulanato, aunque esto es raro51-54.

El anillo común de los β-lactámicos es el supuesto motivo de la reactividad cruzada potencial entre las penicilinas y las cefalosporinas, pero, de hecho, hay poca base teórica para esta suposición. Las penicilinas son químicamente reactivas debido a un alto grado de tensión entre el anillo β-lactámico y el anillo de tiazolidina (Inestable), mientras que el anillo β-lactámico de cefalosporina forma una estructura más estable con su anillo de dihidrotiazina; esto hace que la aceleración de proteínas (reacción) con cefalosporinas sea un proceso más lento y menos eficiente y, además, cuando el anillo β-lactámico de cefalosporina se rompe para formar un determinante de cefalosporilo, esta estructura es inestable y se fragmenta rápidamente, por lo que no es antigénico55-57.

Hay estudios que han revelado que las cadenas laterales de los antibióticos β-lactámicos son determinantes antigénicos importantes en la alergia. Por ejemplo, si alguien reacciona a la cadena lateral amino de la amoxicilina en lugar de a la estructura del núcleo de β-lactámicos, es probable que tenga una alergia de reacción cruzada a la ampicilina que comparte una cadena lateral muy similar, pero no a la bencilpenicilina u otras penicilinas.

La cadena lateral de cefalosporina R2 generalmente se pierde después de la apertura del anillo β-lactámico, por lo que es menos probable que cause alergia.

La cadena lateral R1 como un determinante antigénico parece explicar la reactividad cruzada que se puede observar entre ciertos antibióticos β-lactámicos, así como dentro de la familia de las cefalosporinas.

Sin embargo, predecir la reactividad cruzada entre las cefalosporinas sigue siendo un reto y la reactividad puede deberse a la molécula de cefalosporina completa y no solo a la cadena lateral R158.

Los factores de riesgo

Un número de factores de riesgo se han identificado para el desarrollo de las reacciones inmediatas a la penicilina y los antibióticos en general:

• Edad. Los pacientes entre las edades de 20 y 49 parecen estar en mayor riesgo de tener reacciones alérgicas inmediatas (en particular anafilácticas) a la penicilina11. Esta observación puede reflejar diferencias dependientes de la edad en las respuestas inmunitarias a medicamentos o puede ser un artefacto relacionado con los patrones de uso.

• Exposición. Las exposiciones frecuentes y repetidas parecen favorecer el desarrollo de la sensibilización alérgica17. Esto es apoyado por la observación de que los pacientes con fibrosis quística (que requieren tratamiento frecuente con antibióticos intravenosos) son particularmente propensos a desarrollar alergias a antibióticos mediadas por IgE, aunque se carecen los estudios prospectivos19,59.

• Vía de administración. La administración parenteral parece tener una mayor tasa de sensibilización en comparación con la administración oral, y es más probable que resulte en la anafilaxia20. La gran mayoría de las muertes anafilácticas han ocurrido en pacientes tratados con penicilinas intravenosas o intramusculares11. La dosis también puede ser un factor de riesgo en tales casos, ya que las dosis parenterales son a menudo superiores a las administradas por vía oral. La penicilina de aplicación tópica es altamente sensibilizante y no ha estado en uso clínico durante décadas por esa razón60,61.

• Síndrome de alergia a múltiples fármacos. La expresión “síndrome de alergia a múltiples fármacos” se puede asignar a los individuos que han experimentado reacciones alérgicas (ya sea o no mediadas por IgE) a dos o más fármacos no-reacción cruzada a medicamentos. Varios estudios apoyan la teoría de que los pacientes que desarrollan una alergia a un medicamento son más propensos a reaccionar a un segundo compuesto relacionado21-26. Por lo tanto, los pacientes que han experimentado reacciones alérgicas a medicamentos que no sean las penicilinas son probablemente un mayor riesgo de reaccionar a las penicilinas. Las razones por las que algunos pacientes tienen una propensión mayor para generar reacciones alérgicas a los medicamentos no han sido identificadas, pero podrían incluir genética, así como los factores de exposición.

• Los factores hereditarios. Mientras que los factores genéticos pueden jugar un papel en la alergia en algunos fármacos, los familiares de primer grado de pacientes con alergia a la penicilina no necesitan evitar penicilinas empíricamente. La evidencia de los factores genéticos en el desarrollo de alergia a la penicilina incluye una asociación entre los genotipos particulares HLA-DRB y alergia a la penicilina mediada por IgE en la población china27. Evidencia adicional de factores hereditarios proviene de estudios retrospectivos, basados en encuestas28-30. Por ejemplo, los niños de padres que informaron de una alergia a los antibióticos eran 15 veces más propensos a ser alérgicos a los antibióticos (por la historia)28. Sin embargo, los resultados de los estudios basados en encuestas están limitadas por la dependencia de la historia del paciente (que se sabe que es un pobre predictor de alergia a fármacos) y por la falta de pruebas de confirmación o de provocación.

Otras enfermedades alérgicas. Los pacientes con otras enfermedades alérgicas (tales como rinitis alérgica, asma o alergias a los alimentos) no parecen estar en mayor riesgo de quedar sensibilizada a la penicilina en comparación con las personas sin enfermedades alérgicas8,31,32. Sin embargo, una vez sensibilizados, los pacientes con asma (en particular) están en mayor riesgo de reacciones graves y anafilaxia.

• La exposición ocupacional:La exposición a las penicilinas en lugares de trabajo (salud, trabajadores de laboratorio) puede dar lugar a la sensibilización, aunque no está claro con qué frecuencia esto resulta en alergia clínica. Las reacciones inmediatas, así como el asma, urticaria de contacto y la dermatitis de contacto son reportadas33-36.

Historia natural de la alergia a la penicilina

El tiempo transcurrido desde la última reacción es importante porque los anticuerpos IgE específicos a la penicilina disminuyen con el tiempo, y por lo tanto los pacientes con reacciones recientes son más propensos a ser alérgicos que los pacientes con reacciones distantes en el tiempo:60-62

Aproximadamente el 50% de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE han perdido la sensibilidad 5 años después de su última reacción.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE han perdido la sensibilidad después de 10 años.

Por lo tanto, debido a que la historia es a menudo poco fiable y la alergia se puede perder con el tiempo, la mayoría de los pacientes que presentaron reacciones requieren una evaluación adicional para determinar si la alergia a la penicilina mediada por IgE sigue presente63.

Manifestaciones clínicas

Prurito.

Enrojecimiento.

Urticaria.

Angioedema.

Broncoespasmo (sibilancias, opresión en el pecho, dificultad para respirar, tos seca).

Edema laríngeo (opresión en la garganta o disfonía).

Malestar abdominal (cólicos, náuseas, vómitos o diarrea).

Hipotensión.

El espectro de signos y síntomas posibles con las reacciones inmediatas, tanto mediadas por IgE y no mediada por IgE se muestra en la Tabla 2.

Algunas de las características de reacción inmediata, tales como prurito, urticaria y angioedema, también se pueden ver en reacciones tardías a las penicilinas. Sin embargo, si un paciente informa de una erupción pruriginosa, o una urticaria o angioedema, está indicada una evaluación para una reacción inmediata.

Es extremadamente útil, ante una reacción alérgica con penicilina, registrar los detalles de la reacción en la historia clínica del paciente, incluyendo el período de latencia entre la última toma y la aparición de los síntomas, así como los signos y síntomas observados, y la gravedad. Estos datos son de gran valor para los médicos que tratan al paciente en el futuro. Además, si el paciente desarrolla una reacción grave que parece ser la anafilaxia, una triptasa sérica (recogido de una a tres horas de la aparición de la reacción) puede revelar una elevación de la triptasa total, lo que indica la activación masiva de los mastocitos y es muy específico (aunque no sensible) para el diagnóstico de la anafilaxia.

En caso de una reacción alérgica a la penicilina de tipo inmediata IgE dependiente que pudiera llevar a una reacción anafiláctica severa se remite al lector a la Guía de actuación en Anafilaxia GALAXIA 2016, de manejo de reacciones anafilácticas (http://www.seaic.org/profesionales/galaxia)87.

Evaluación y diagnóstico

La evaluación comienza con una historia clínica detallada. Esta es en un principio tomada por el médico generalista, que a veces puede excluir la alergia de forma inmediata basada en la anamnesis. El médico general decide si el paciente debe ser referido a un alergólogo para su posterior evaluación. Estos pasos iniciales en la evaluación se representan en un algoritmo (Algoritmo 1).

Una historia de alergia a la penicilina incluye lo siguiente

• El agente reportado asociado con una reacción y la indicación para su uso (estar seguro que el agente coincide con la indicación).

• Signos y síntomas exactos que ocurrieron lo más detallados posible, provistos por el paciente o la historia clínica.

• Cuándo la reacción ha ocurrido (hace cuánto) y en qué punto de la terapia (inmediatamente después de iniciar, o más tarde durante el curso).

• Qué dosis y qué ruta de administración de la medicación se ha utilizado (si es que esto es conocido).

• Cualquier tratamiento dado y la respuesta a dicho tratamiento (incluyendo la duración de la reacción).

En las situaciones que fueran factibles, el alergólogo llevará a cabo pruebas cutáneas:

• Si la prueba a la penicilina es positiva, la alergia se confirma y el paciente debe seguir evitándola, a menos que se decida utilizar penicilina en cuyo caso se procederá a un protocolo de desensibilización.

• Si la prueba cutánea (prick test e intradermorreacción) es negativa, el siguiente paso es la provocación con el fármaco en un ambiente seguro. Se debe comprobar la tolerancia de una dosis única terapéutica. Si se comprueba tolerancia, lo puede utilizar en el futuro. Las pruebas in vitro, difícil en nuestro medio, funcionan mal y rara vez son útiles. Cuando la prueba cutánea con penicilina no es posible, puede ser apropiado llevar a cabo una provocación graduada, pero solo en pacientes con una baja probabilidad de alergia-inmediata. Este tipo de desafío se debe realizar en varios pasos, ya que el paciente puede ser alérgico y presentar una reacción64-66.

Historia clínica

El propósito de la historia clínica inicial es evaluar lo siguiente:

• ¿Ha presentado una reacción alérgica o una reacción adversa?

Informes de náuseas o diarrea aislados, vaginitis por levaduras u otros efectos secundarios conocidos de los antibióticos no son indicativos de reacciones alérgicas. No se necesita una evaluación adicional si la reacción no es claramente alérgica. Otra situación común es el paciente que en realidad nunca haya recibido penicilina, pero se evita empíricamente debido a que uno o más miembros de la familia tienen alergia a la penicilina. Estos pacientes pueden recibir penicilina53.

• Si la reacción fue de naturaleza alérgica, ¿qué signos y síntomas presentó el paciente?

Período de latencia entre la última toma y el inicio de los síntomas, así como del tiempo de inicio de la terapia.

• ¿Los síntomas y el momento del evento sugieren una reacción inmediata o tardía?

Es difícil clasificar la reacción de un paciente como efecto inmediato o retardado cuando la reacción fue hace muchos años, por lo que se recomienda precaución. Los pacientes a veces pueden proporcionar una historia razonable con detalles cuando la reacción fue en un pasado reciente. El reporte de la historia clínica debe ser revisado para ver si se registraron detalles acerca de la reacción. Si la historia es imprecisa para categorizar, debe ser referido para evaluación alergológica por el especialista (Algoritmo 1).

• ¿Hay alguna información en la historia que sugiera una reacción severa?

Las reacciones severas incluyen anafilaxia, DRESS (erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes que utilizan frases específicas, tales como “anafilaxia” o “casi muerto”, informes de visitas u hospitalizaciones de emergencia, o describen ampollas, descamación de la piel o úlceras a nivel de membranas mucosas o asociación de otros órganos, deben ser tomados muy en serio y debe recurrirse a un alergólogo para su posterior evaluación y educación sobre evitación36.

Una historia completa de una reacción farmacológica debe determinar lo siguiente:

• Un informe exacto de cada agente asociado a la reacción y la indicación para su uso (para asegurarse de que el agente coincide con la indicación).

• Cuándo se produjo la reacción (es decir, cuánto tiempo hace).

• La dosis y vía de administración.

• Otras medicaciones concurrentes, especialmente si eran nuevas o temporales.

• Cualquier tratamiento dado (rescate) y la respuesta a ese tratamiento (incluyendo la duración de la reacción).

Resulta de gran utilidad además conocer cuándo se empezaron históricamente a utilizar los diversos β-lactámicos. Los pacientes que informan que reaccionaron a una inyección de “penicilina” probablemente recibieron bencilpenicilina (es decir, la penicilina G).

La penicilina oral V se ha utilizado desde la década de 1960.

A partir de la década de 1960 fue desarrollada la ampicilina, y comenzó a ser ampliamente utilizada en la década de 1970.

La amoxicilina fue desarrollada en la década de 1970 y es ampliamente utilizada a partir de la década de 1980.

Otras penicilinas semisintéticas con especificidades antimicrobianas específicas para tratar los estafilococos y pseudomonas se introdujeron en los años 1970 y 1980.

Precisión de la historia clínica

A pesar de la importancia de la historia clínica, varios estudios han demostrado que la presencia de alergia a la penicilina mediada por inmunoglobulina E (IgE) no se puede predecir con precisión basándose solo en la historia. Los pacientes con antecedentes de reacción a la penicilina con síntomas muy sugerentes (por ejemplo, prurito, urticaria/angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) tienen más probabilidad de que sean alérgicos a la penicilina que los pacientes con antecedentes de reacciones vagas (por ejemplo, rash). Sin embargo, no se puede descartar ya que algunos de estos pacientes también tienen alergia mediada por IgE. En una revisión de la literatura publicada, un tercio de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina que dieron prick test positivo tenían antecedentes de reacciones vagas55,67,68.

Hay varias posibles razones por las que la historia clínica es predictor no totalmente seguro para diagnosticar alergia a β-lactámicos; por ejemplo, los pacientes pudieron haber reaccionado cuando niños y conocer la reacción solo a través de informes de los padres, y muchos pacientes son incapaces de describir los síntomas cutáneos de una manera precisa. Sin embargo, el factor más importante es, probablemente, la pérdida gradual con el tiempo de la sensibilización IgE mediada a la penicilina como se ha demostrado en estudios prospectivos, que conduce a pruebas cutáneas negativas y repetición del tratamiento seguro en la mayoría de los pacientes, incluso en aquellos que han tenido reacciones sistémicas graves en el pasado.

Tiempo transcurrido desde la reacción

El tiempo transcurrido desde la última reacción es importante ya que los anticuerpos de IgE específicos disminuyen con el tiempo, y por lo tanto los pacientes con reacciones recientes son más propensos a tener reacciones alérgicas que los pacientes con reacciones distantes60-62.

• Aproximadamente el 50% de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE han perdido la sensibilidad 5 años después de su última reacción.

• Aproximadamente el 80% de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE han perdido la sensibilidad después de 10 años.

Por todas las razones citadas precedentemente (historia con frecuencia poco confiable, la pérdida de IgE específica a través del tiempo), muchos pacientes requieren una evaluación alergológica adicional para determinar si la alergia a la penicilina mediada por IgE continua presente.

Exposición a los medicamentos relacionados con la reacción inicial

Aunque no se recomienda que los pacientes con reacciones inmediatas a las penicilinas sean expuestos posteriormente a otras penicilinas, esto a veces ocurre por lo que el médico debe tener confianza en la exactitud de la información proporcionada y debe confirmar la utilización de los distintos medicamentos utilizados en los registros médicos o de farmacia siempre que sea posible.

Otras penicilinas

Si el paciente reaccionó inicialmente con una aminopenicilina (amoxicilina o ampicilina), pero ha tolerado penicilina V o G después de la reacción inicial, entonces él/ella podría haber perdido la sensibilidad por completo o tener una alergia selectiva a una aminopenicilina. Estos pacientes podrían recibir penicilina V o G de nuevo, pero deben seguir evitando las aminopenicilinas y fármacos con similar cadena lateral (Tabla 3).

Si el paciente reaccionó inicialmente con penicilina V o G, pero tolera amoxicilina o ampicilina, él/ella ha demostrado no ser alérgico a la estructura del núcleo β-lactámico ya que este es compartido por todas las penicilinas. El paciente puede recibir penicilinas y aminopenicilinas de forma segura.

Las cefalosporinas. Los pacientes con antecedentes de una reacción inmediata a la penicilina que posteriormente han tolerado cefalosporinas, han demostrado no ser alérgico a las cefalosporinas, pero todavía podrían ser alérgicos a las penicilinas. Se sabe que el 98 por ciento de los pacientes positivos en la prueba cutánea con penicilina (ya sea el determinante mayor o la mezcla de determinantes menores) son capaces de tolerar las cefalosporinas. Sin embargo, si un paciente hace reacción inicialmente a una cadena lateral de amoxicilina o ampicilina y luego tolera una cefalosporina con una cadena lateral diferente, él/ella podría todavía reaccionar a las cefalosporinas que comparten una cadena lateral idéntica a la amoxicilina o ampicilina (Tabla 3), por lo que deben evitar esas cefalosporinas.

Cuándo referir el paciente

al especialista

Se fomenta la derivación a un especialista en alergias para la evaluación y el diagnóstico definitivo, ya que es posible que necesiten utilizar penicilinas más adelante. En ocasiones, el generalista puede excluir la alergia a la penicilina en base a la historia clínica, aunque en muchos pacientes la historia clínica de una reacción alérgica es demasiado vaga como para caracterizarlos (Algoritmo 1).

Escenarios específicos

del paciente

La urgencia con la que se evalúa al paciente depende de la situación (con o sin hospitalización) y si el paciente tiene una necesidad actual o no de recibir penicilina.

Paciente ambulatorio sin necesidad actual de una penicilina. El momento óptimo para la remisión y la prueba cutánea es cuando el paciente se encuentra bien y no en la necesidad urgente de una penicilina. La remisión es particularmente útil para los siguientes tipos de pacientes:

• Las personas con reacciones a dos o más clases de antibióticos, ya que sus opciones de tratamiento antimicrobianos son relativamente limitadas.

• Los que requieren tratamiento con antibióticos frecuentes, tales como la sinusitis, bronquitis, infecciones de las vías urinarias, etc.

• Los pacientes con fibrosis quística que requieren cursos periódicos de piperacilina y otras penicilinas antipseudomónicas son buenos candidatos para la evaluación no urgente.

Paciente ambulatorio con necesidad actual de una penicilina. Si un paciente tiene la necesidad de tratamiento con penicilina o un antibiótico β-lactámico en el momento y puede ser visto por un alergólogo de forma inmediata, se puede llevar a cabo el estudio alergológico para confirmar o descartar la alergia a β-lactámicos. Ejemplos de situaciones en las que está indicada la evaluación urgente por un alergólogo incluyen las mujeres embarazadas que requieren la penicilina para el tratamiento de la sífilis. Sin embargo, la referencia oportuna a un alergólogo puede no ser factible y por lo general hay otros antibióticos alternativos que se pueden utilizar. En esas situaciones, el paciente debe ser tratado con un antibiótico alternativo.

Pacientes hospitalizados con una necesidad actual de una penicilina. Si se determina que una penicilina puede ser significativamente más eficaz para la infección del paciente en comparación con agentes alternativos, se debe realizar una interconsulta con el Servicio de Alergología de dicho hospital en caso de contar con ello. A modo de ejemplo, un paciente alérgico a la penicilina, con endocarditis sobre válvula nativa debido a Staphylococcus aureus y una historia de alergia a la penicilina, a veces puede no responder adecuadamente a los fármacos alternativos, como la vancomicina. En esta situación, si la historia de reacción a la penicilina es sugerente de una alergia inmediata, se deben realizar pruebas cutáneas para confirmar o descartar alergia a la penicilina, y si es negativa, el paciente puede recibir el compuesto de penicilina apropiado. Si la prueba es positiva, está indicada la desensibilización rápida, a cargo de un especialista en alergias.

Las pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas para descartar alergia a la penicilina son el método preferido de evaluación y diagnóstico de las reacciones inmediatas. Son seguras, rápidas, sensibles y rentables. Los resultados se obtienen en menos de una hora con un mínimo de incomodidad del paciente, pero no contamos en hospitales de referencia. Las pruebas cutáneasrealizadas en la piel del paciente detectan una reacción IgE mediada. Los pacientes que tienen IgE específica a drogas detectadas con las pruebas cutáneas se encuentran en alto riesgo de reacciones alérgicas inmediatas de tipo I, mediadas por IgE, incluyendo anafilaxia.

Indicaciones. Las pruebas cutáneas están indicadas si la historia de reacción del paciente tiene características de una reacción inmediata. Los signos y síntomas de las reacciones inmediatas se muestran en la Tabla 1.

También se recomienda realizar pruebas cutáneas si la historia clínica es demasiado vaga para categorizar o no al paciente como alérgico. En estos casos, las pruebas cutáneas se utilizan para excluir reacciones inmediatas.

La prueba cutánea se lleva a cabo de manera óptima cuando el paciente está bien y en un estado basal. Sin embargo, se puede realizar en pacientes enfermos y hospitalizados, si es necesario, que no estén tomando antihistamínicos H1.

La prueba cutánea no se indica como un medio para la detección de pacientes que nunca hayan tomado contacto conocido con una penicilina o que nunca hayan tenido una reacción adversa a la penicilina en el pasado. Las pruebas cutáneas no predicen la alergia en estos casos.

Obstáculos a las pruebas cutáneas. La prueba cutánea con penicilina puede no ser posible si no están disponibles cualquiera de los reactivos para realizar la prueba cutánea o no hay un alergólogo capacitado para realizar e interpretar dicha prueba.

En relación con la prueba cutánea, si el reactivo que contiene el producto de degradación más importante de la penicilina (determinante mayor peniciloil-polilisina, disponible como pre-Pen en los Estados Unidos, Canadá y México, y como PPL en España) no está disponible, no es recomendable realizar solamente prueba cutánea (prick test y/o intradermorreacción) con penicilina sin incluir los determinantes mayores en pacientes con una historia probable de alergia a penicilina, debido a que no es suficientemente sensible.

Si la prueba cutánea no está disponible de manera completa o estandarizada (con determinantes mayores y menores de la penicilina), una provocación graduada es el enfoque preferido para el diagnóstico. Sin embargo, la provocación graduada solo es apropiada en pacientes con historia poco probable o vaga (indeterminada) de alergia a la penicilina.

En caso de no estar disponible la prueba cutánea de manera completa o estandarizada, lo cual es una realidad en nuestro medio, sobre todo en los hospitales de referencia, se podría realizar un test de provocación oral con amoxicilina que, según estudios, es bastante seguro en pacientes con historia poco probable o vaga (Algoritmo 2).

Las pruebas cutáneas, de provocación graduada y desensibilización con penicilina requieren una formación y conocimientos para realizarlas e interpretarlas correctamente, por lo que deben ser realizadas por un alergólogo.

También hay factores relacionados con el paciente que pueden hacer imposible la prueba cutánea. Estos incluyen la imposibilidad de interrumpir medicaciones que interfieren con su interpretación, como el uso de antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos.

Las limitaciones de los ensayos in vitro. Las pruebas in vitro son de utilidad clínica limitada en el diagnóstico de alergia a la penicilina. Ensayos de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) para la IgE específica frente a la penicilina G, penicilina V, peniciloil, amoxicilina y ampicilina están disponibles comercialmente, pero los valores predictivos no están bien definidos. La sensibilidad de las pruebas in vitro de IgE específica de penicilina era 45% más baja en comparación con las pruebas cutáneas cuando se realizan en el ámbito académico68-70.

Históricamente, un resultado positivo en la prueba in vitro en el contexto de una historia sugerente de reacción se consideró adecuado para la presencia de una alergia mediada por IgE. Sin embargo, los resultados de un estudio cuestionan la utilidad de inmunoensayos in vitro. En una serie prospectiva de 150 pacientes con historia de alergia a la penicilina, se realizaron dos pruebas cutáneas y pruebas in vitro en ImmunoCAP, seguido de provocación oral si la prueba cutánea fuese negativa71. Cuatro pacientes tenían positivo en las pruebas in vitro, sin embargo, todos toleraron la provocación con amoxicilina, lo que demuestra que estas pruebas dan falsos positivos. Había seis pacientes positivos en la prueba cutánea (ninguno de los cuales fue ImmunoCAP-positivo), que no fueron provocados. Se encontraron que dan resultados falsos positivos con ImmunoCAP en el 26% de los pacientes con sospecha de alergia a la penicilina en una serie, y ello se atribuyó a una molécula clínicamente irrelevante72. Por lo tanto, un positivo en la prueba in vitro no es tan útil como se pensaba. Un resultado negativo en la prueba in vitro también es problemático porque carece del valor predictivo negativo que poseen las pruebas cutáneas73-75.

El test de activación de basófilos (TAB), que emplea la citometría de flujo, es otra prueba in vitro que se ha estudiado para el diagnóstico de alergia a penicilina y otras alergias a β-lactámicos. Sin embargo, el número muy limitado de publicaciones disponibles sugiere que esta prueba también es inferior a la prueba cutánea76.

Provocación gradual. El test de provocación se refiere a la administración gradual de un medicamento a un paciente que se cree poco probable o con una historia vaga de alergia a la penicilina, que refiere alergia a la medicación75. El desafío gradual no modifica la respuesta del paciente al fármaco. Por lo tanto, los pacientes que toleran un medicamento durante la exposición gradual demuestran que no son alérgicos a ella. Se considera parte de la evaluación de un paciente con posible alergia a la penicilina porque es un método para confirmar la ausencia de la alergia.

Cuando la prueba cutánea de penicilina no está disponible, se considera apropiado una provocación gradual solo si la probabilidad de ser alérgico del paciente es baja (poco probable o indeterminada o vaga). Los ejemplos incluyen los siguientes casos:

• Los pacientes que tuvieron una reacción no peligrosa para la vida a la penicilina hace más de 10 años y no han sido reexpuestos posteriormente.

• Los pacientes con antecedentes vagos de reacción que carecen de cualquier característica que sugieren una alergia mediada por IgE (Tabla 3). Como se señaló anteriormente, los pacientes con historias vagas aún pueden tener verdaderas reacciones mediadas por IgE, por lo que se recomienda precaución.

Una provocación graduada lleva más riesgo que las pruebas cutáneas, por lo que se lleva a cabo solo en pacientes que tienen una necesidad actual de penicilinas o en un futuro próximo o en los que están quedando sin opciones para el tratamiento antibiótico.

Por el contrario, si la historia de un paciente es vaga, pero hay algún elemento que sugiere una reacción mediada por IgE (por ejemplo, “mi madre dijo que no podía respirar”), entonces se justifica el enfoque más cauteloso de realizar una desensibilización rápida si no hay alternativos y suponiendo que las pruebas cutáneas no están disponibles77-84.

Una guía para tomar decisiones se basa en la Tabla 4.

Procedimiento. Una provocación gradual, sin un acceso intravenoso, se puede llevar a cabo con seguridad en un consultorio, aunque el personal debe estar preparado para tratar reacciones alérgicas potenciales, incluyendo anafilaxia. El ritmo del desafío y grado de precaución depende de la probabilidad de que el paciente pueda ser alérgico, la estabilidad clínica del paciente, la experiencia y el nivel de comodidad del médico con el procedimiento75.

Cuando se realizan provocaciones graduadas para excluir reacciones alérgicas inmediatas, los pacientes deben no tratarse previamente con antihistamínicos o glucocorticoides, ya que estos agentes pueden enmascarar los primeros signos de una reacción alérgica. El tratamiento con medicamentos betabloqueantes debe ser suspendido 24 horas antes de la prueba, si es posible, ya que estos medicamentos pueden interferir con el tratamiento de la anafilaxia. Los pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otras enfermedades pulmonares deben ser controlados de manera óptima antes de someterse al estudio.

El estudio para excluir reacciones inmediatas se puede realizar en una variedad de maneras. En pacientes de bajo riesgo, la dosis inicial es generalmente 1/100 o 1/10 de la dosis completa. Dosis crecientes diez veces se administran cada 30 a 60 minutos hasta que se alcance la dosis terapéutica completa.

Como un ejemplo, una provocación graduada con penicilina podría realizarse de la siguiente manera, con dosis preparadas a partir de una suspensión oral estándar diluidas 100 y 10 veces:

• Penicilina V 5 mg, 50 mg y 500 mg, administrada por vía oral (VO) a intervalos de 30-60 minutos, o

• Amoxicilina 50 mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg cada 15 o 30 minutos VO75,86,87.

Interpretación. Aunque simple en teoría, las provocaciones graduadas requieren experiencia para interpretarla correctamente. Una minoría de los pacientes desarrolla síntomas no específicos durante el procedimiento, que pueden imitar los síntomas de verdadera alergia76. Más comúnmente, estos incluyen hormigueo perioral, prurito sin urticaria, la garganta y el malestar de labios, dolor de cabeza, taquicardia y náuseas. Estos pueden estar relacionados con la ansiedad y una buena explicación acerca de la seguridad de los procedimientos puede ayudar a reducir la incidencia de estas reacciones no específicas.

Si el paciente desarrolla signos convincentes y síntomas consistentes con una reacción inmediata durante o poco después de la exposición graduada (a las pocas horas de haber recibido la dosis completa), los síntomas deben ser tratados adecuadamente y debe evitar penicilina en el futuro. Estos pacientes deben ser diagnosticados como alérgicos a la penicilina mediada por IgE. Si se requiere una penicilina en el futuro, se debe administrar a través de un protocolo de desensibilización.

Si solo se informan síntomas subjetivos, la repetición de la provocación incluyendo control con placebo y observaciones puede estar justificada. Estos pacientes deben ser manejados por un alergólogo.

Los pacientes con una provocación negativa aún pueden desarrollar reacciones tardías a la droga en cuestión, pero estas no suelen ser graves. Esto se puso de manifiesto en un estudio multicéntrico de 118 pacientes con historia positiva, que tenían ambas pruebas cutáneas negativas y provocaciones negativas con β-lactámicos y que fueron tratados posteriormente con un β-lactámico77. El valor predictivo negativo de la evaluación fue 94 por ciento para cualquier tipo de reacción. Nueve pacientes experimentaron síntomas con la reexposición, todos los cuales fueron leves y tardíos (a partir de >1 hora después de la administración). Los síntomas incluyeron urticaria en cinco pacientes, exantema en tres y una reacción cutánea indefinida.

¿La alergia a penicilina se puede resolver y después volver a aparecer?

Una pregunta que surge ocasionalmente en pacientes en quienes se ha descartado alergia a la penicilina a pesar de una historia de reacción en el pasado, es si la alergia a la penicilina puede repetirse en el paciente si se le vuelve a administrar penicilina. Esto puede suceder, pero parece ser poco común. La administración intravenosa o intramuscular probablemente confiere un mayor riesgo de recurrencia.

Opciones para el futuro

de tratamiento

Los pacientes en quienes se ha confirmado una reacción inmediata a la penicilina con las pruebas cutáneas (o porque la reacción fue presenciada y grabada en detalle) tienen dos opciones: evitar todas las penicilinas o desensibilización.

La evitación de todas las penicilinas. Los pacientes con reacciones inmediatas a las penicilinas deben evitar todas las penicilinas (es decir, incluyendo la amoxicilina, la ampicilina y penicilinas semisintéticas más recientes, como nafcilina) en el futuro, a menos que una evaluación (incluyendo pruebas cutáneas) se lleve a cabo para definir otros medicamentos relacionados que se pueden administrar de forma segura a esa persona.

Uso de fármacos relacionados. Las cefalosporinas, los carbapenémicos y los monobactámicos comparten similitudes estructurales con las penicilinas.

Las cefalosporinas están más estrechamente relacionadas a las penicilinas. Entre los pacientes que son positivos a las penicilinas en la prueba cutánea, aproximadamente el 2% puede reaccionar a las cefalosporinas y algunas reacciones pueden ser anafilácticas. Los carbapenémicos también están relacionados, aunque el riesgo de reactividad cruzada con las penicilinas se ha estimado en < 1%. Aunque estas tasas son bajas, las reacciones pueden ser graves y son evitables con una evaluación adicional. Por lo tanto, no recomendamos el uso de cefalosporinas o carbapenémicos en los pacientes que refieren alergia a la penicilina, sin por lo menos realizar algún tipo de evaluación para estratificar el riesgo.

Los monobactámicos (aztreonam) comparten algunas características estructurales con las penicilinas, pero no son clínicamente relevantes. Por lo tanto, el aztreonam se puede administrar con seguridad a pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina.

Desensibilización. Si un paciente con un pasado de reacción inmediata a la penicilina requiere tratamiento con una penicilina, porque no está disponible ningún otro antibiótico con la misma efectividad, entonces la desensibilización puede ser apropiada. La desensibilización con drogas es un procedimiento que temporalmente altera la respuesta inmune a la medicación y da como resultado la tolerancia a corto plazo, lo que permite al paciente con alergia inmediata recibir un curso sin interrupción de la medicación de forma segura. La desensibilización con drogas hace que las células cebadas no respondan a la droga en cuestión78,80,83. La desensibilización con medicamento es efectiva siempre y cuando el paciente esté recibiendo el medicamento, aunque la sensibilidad del paciente regresa poco después de que el fármaco se elimina del cuerpo. Es importante asegurar que el paciente entienda que la desensibilización es temporal y que la alergia está todavía presente.

Entre todos los antibióticos, la desensibilización a la penicilina está más apoyada por el mayor número de evidencias publicadas.

La desensibilización puede ser realizada por vía oral, intravenosa o subcutánea. La vía oral se prefiere si es factible, ya que se piensa que es más seguro que la administración parenteral. Sin embargo, la desensibilización se realiza a menudo en pacientes hospitalizados que requieren medicamentos parenterales, ya que es en este contexto que los pacientes por lo general se encuentran con pocas opciones para la terapia.

Indicaciones. La desensibilización debe ser considerada en pacientes que han demostrado (por la prueba cutánea positiva o pruebas in vitro) o se sospecha fuertemente una alergia a la penicilina inmediata, mediada por IgE, y para los cuales no existen antibióticos alternativos aceptables.

Contraindicaciones. La desensibilización no debe intentarse en pacientes con antecedentes de reacciones con formación de ampollas, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o necrólisis epidérmica tóxica (NET), ya que incluso pequeñas dosis del fármaco pueden inducir reacciones progresivas graves. Tampoco es apropiado para los pacientes con antecedentes de anemia hemolítica o nefritis intersticial, ya que estas reacciones dependen de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) y no pueden ser “insensibles” por este método.

Problemas de seguridad. Las desensibilizaciones deben ser realizadas exclusivamente por especialistas en alergias, ya que la experiencia es esencial en el manejo del paciente. El principal riesgo durante un procedimiento de desensibilización es el de una reacción inmediata recurrente. La mayoría de las reacciones son leves y menos graves que la reacción inicial del paciente, aunque se producen reacciones significativas, incluyendo anafilaxis.

En manos expertas, la desensibilización es segura y eficaz. La desensibilización se realiza generalmente en el hospital, y con frecuencia en la Unidad de Cuidados Intensivos, ya que es fundamental contar con el personal y los equipos adecuados para tratar la anafilaxia. Sin embargo, la desensibilización oral a la penicilina ha sido realizada por especialistas en alergias en el ámbito ambulatorio. La desensibilización con penicilina también se ha realizado de forma segura en mujeres embarazadas82,83. No sabemos de muertes publicadas resultantes de procedimientos fallidos de desensibilización a la penicilina.

El cuidado posdesensibilización. Los efectos de la desensibilización con drogas para las reacciones inmediatas son temporales, como se mencionó anteriormente por lo que después de que el fármaco se elimina del cuerpo, se debe continuar con la evitación. Si se necesita una penicilina de nuevo, se debe dar por desensibilización (si es necesario en el futuro próximo), o si han transcurrido muchos años, el paciente debe ser reevaluado para determinar si la alergia todavía está presente84.

Necesidades insatisfechas

e investigación futura88-96

• Realizar estudios epidemiológicos en nuestra la población para determinar, a β-lactámicos, incidencia y prevalencia de alergias en el Paraguay y su relación con la edad, sexo, comorbilidades, anafilaxia e incidencias y reacciones cutáneas severas.

• Realizar estudios económicos de salud para evaluar el costo y la complejidad de las recomendaciones de las pruebas, la probabilidad de que se realicen las pruebas según lo recomendado y los métodos más eficaces para evitar etiquetar de alérgico a β-lactámicos a los que no lo son.

• Determinar si existe una conexión directa o indirecta entre el estado de atopia y las reacciones de hipersensibilidad a los β-lactámicos.

• Determinar si algún alimento específico o alergias ambientales están asociadas con reacción de hipersensibilidad a β-lactámicos.

• Determinar estrategias de prueba de reacciones de hipersensibilidad a fármacos globales óptimas sobre la base de la historia clínica y la epidemiología local de las reacciones de hipersensibilidad.

• Determinar el conjunto óptimo de reactivos de prick test, concentraciones y criterios para resultados positivos del mismo en base a la historia clínica y la epidemiología local de las reacciones de hipersensibilidad.

• Determinar los protocolos óptimos de pruebas de provocación sobre la base de la historia clínica y la epidemiología local de reacciones de hipersensibilidad a β-lactámicos.

• Determinar protocolos de prueba de parches óptimos para uso en reacciones cutáneas severas.

• Determinar si alguna comorbilidad afecta significativamente los resultados de las pruebas de provocación.

• Realizar grandes estudios multicéntricos con pacientes bien caracterizados en situaciones de la vida real.

• Determinar la relación costo-beneficio para cualquier protocolo de prueba propuesto, considerando la utilización futura en la atención médica.

• Desarrollar un enfoque estándar para “tratar” con β-lactámicos las reacciones no inmediatas leves.

• Desarrollar un enfoque estándar para desensibilizar a los pacientes con reacción inmediata a β-lactámicos.

Resumen y grado de recomendaciones

• Esta guía aborda las reacciones alérgicas inmediatas y no inmediatas a la penicilina y a los β-lactámicos.

• Hasta el 20% de las muertes por anafilaxia relacionada con las drogas en Europa y hasta el 75% en los Estados Unidos son causadas por la penicilina. (C)

• Los cursos repetidos son más sensibilizadores que un solo curso prolongado. (C)

• La investigación de reacciones alérgicas requiere un conocimiento detallado de la química estructural de los β-lactámicos. (B)

• La investigación de una reacción mediada por IgE a la penicilina involucra pruebas de escarificación en la piel y, en caso negativo, pruebas de provocación. (B)

• La lectura demorada de las pruebas cutáneas intradérmicas o las pruebas de parches se utiliza para detectar reacciones mediadas por células T a la penicilina y a los β-lactámicos. (C)

• Las pruebas cutáneas no son positivas en IgG, IgM o reacciones mediadas por complejos inmunes. (B)

• Los inmunoensayos son menos útiles que las pruebas cutáneas para el diagnóstico de la sensibilidad a la penicilina mediada por IgE. (C)

• Es probable que las pruebas de parches sean seguras y que sean útiles para evaluar a pacientes con reacciones cutáneas graves, como SJS/TEN, DRESS y AGEP. Las pruebas intradérmicas pueden considerarse en casos seleccionados, pero solo en unidades especializadas después de una cuidadosa evaluación de riesgos. (D)

• Los pacientes con antecedentes familiares, pero sin antecedentes personales de alergia a la penicilina, no requieren investigación. (D)

• Las pruebas cutáneas deben realizarse con determinantes de penicilina mayores y menores disponibles en el mercado, bencilpenicilina y amoxicilina, y también incluyen el índice β-lactámico. (B)

• La IgE puede dirigirse al anillo central y/o a la cadena lateral de la molécula β-lactama. El reconocimiento inmunológico de la cadena lateral es particularmente relevante para las reacciones de cefalosporina y amoxicilina. (C)

• El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas para los determinantes de la penicilina es más bajo de lo que se creía anteriormente. (B) Por lo tanto, si las pruebas cutáneas son negativas, se requiere un desafío controlado. (B)

• El valor predictivo positivo de la prueba de la piel a la penicilina se estima en aproximadamente el 50%. (B)

• Se debe considerar la desensibilización si existe un requisito absoluto para un β-lactámico específico en presencia de pruebas cutáneas positivas o pruebas de provocación. (B)

• Las personas con una prueba cutánea positiva a una aminopenicilina, pero las pruebas cutáneas negativas a los determinantes de la penicilina probablemente estén sensibilizadas a la cadena lateral de la aminopenicilina. (B) En esta situación, se puede considerar un desafío cuidadoso a la penicilina bencilo o fenoximetilo para determinar si el paciente tiene una alergia selectiva a la penicilina. (D)

• Si se requiere una cefalosporina en un paciente con un historial clínico de alergia a la penicilina y pruebas cutáneas positivas, el paciente debe someterse a una prueba cutánea con una cefalosporina con una cadena lateral diferente y, si es negativo, debe realizarse una prueba de provocación para excluir la alergia específica a la cefalosporina. (D)

• Si se requiere penicilina en un paciente con historial clínico de alergia a las cefalosporinas, se deben realizar pruebas cutáneas con penicilinas y, si son negativas, pruebas de provocación para excluir la alergia a la penicilina. (B) Si las pruebas cutáneas son positivas, se puede considerar la posibilidad de evitar o desensibilizar la penicilina. (B)

• Si un paciente requiere una cefalosporina con una reacción previa, se deben realizar pruebas cutáneas a penicilinas y la cefalosporina requerida para establecer si la sensibilización es del núcleo o la cadena lateral de β-lactama. (B) Esto debe ir seguido de una prueba de provocación para excluir alergia o desensibilización si el paciente es alérgico. (D)

En base a todo lo expuesto anteriormente nuestro grupo de trabajo propone estos dos algoritmos de manejo para pacientes que refieren alergia a penicilina. El Algoritmo 1 es para los médicos no especialistas, que muchas veces se encuentran en la necesidad de resolver un caso clínico y no tiene especialistas alergólogos en su comunidad.

El Algoritmo 2 es para alergólogos, especialmente de los hospitales de referencia, donde el tiempo y los recursos permitirían hacer lo planteado por este grupo de trabajo.

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Autores

Silvio Espínola
Médico alergólogo.
Pedro Piraino
Médico alergólogo.
Perla Alcaraz
Médico alergólogo.
Dory Mora
Médico alergólogo.
y colaboradores
Guía validada por la Sociedad Paraguaya de Alergia, Asma e Inmunología.

Autor correspondencia

Silvio Espínola
Médico alergólogo.

Correo electrónico: silmatom@hotmail.com

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 03 | Volumen 51 | Año 2020

Titulo
Guía para el diagnóstico y tratamiento de pacientes que refieren alergia a betalactámicos

Autores
Silvio Espínola, Pedro Piraino, Perla Alcaraz, Dory Mora, y colaboradores

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

Fecha de publicación
2020-12-31

Registro de propiedad intelectual
© Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

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