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Artículo de Revisión

SARS nCoV-19 y ACE2: Cumbres borrascosas. Una relación intensa, estrecha, escondida o devastadora, pero siempre profunda

Sadí Cossy Isasi, Juan Carlos Muiño

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2020;(02):0069-0082 


Esta revisión abarca desde Físico-Química a Clínica sobre COVID-19. La estructura cristalina por difracción de rayos X (resolución de 2,45 Å) de la proteína S del 2019-nCoV (RBD) unida a ACE2, reveló una lámina β antiparalela trenzada de cuatro hebras (β1, β2, β3 y β6). Dos lóbulos del dominio N terminal de ACE2 forman el sitio activo. El RBD 2019-nCoV se une al lóbulo pequeño de la ACE2, con una superficie cóncava más polar que la de SARS CoV1 y con afinidad mucho mayor (KD 14.7 nM ~ hormona-receptor). La proteína S de SARS-CoV-2 tiene un sitio de corte para proproteína convertasa (PPC) en S1/S2 ausente en SARS-CoV1 y coronavirus de murciélago. RBD, la porción más inmunogénica, está escondida y solo se expone si furina TMPRSS2 y catepsinas lisosomales activan al SARS-CoV-2. Por movimiento de pinza, los RBD facilitarían la dimerización de ACE2 y la penetración. ACE2 hidroliza un solo residuo C terminal en contraste con ACE, que hidroliza dos. Las diferencias están en el sub-sitio S2 'y la unión del péptido C terminal. ACE2 se expresa en corazón, riñones y testículo, además de pulmón y degrada la angiotensina II para producir angiotensina, su antagonista. En presencia Cl-, ACE aumenta su actividad, pero se inhibe ACE2, lo que sugiere desestimar tratamientos que aumenten la concentración de cloruro. La dispersión de láser reveló que en una locución de un minuto se expele un mínimo de 19.800 gotas, de las cuales 198 son infectantes y permanecen en el aire de forma indefinida. En estudios experimentales de coronavirus animales, Muiño et al. encontraron linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH) caracterizado incluyen fiebre, citopenias e hiperferritinemia. Se explora la terapia con azitromicina, macrólido que inhibe la producción y secreción de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a, en lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes con PBD.


Palabras clave: coronavirus, COVID-19, biología estructural, biología celular, proteína S, ACE2.

This review ranges from Physicist-Chemical to Clinic on COVID-19. The crystalline structure by X-ray diffraction (resolution of 2.45) of the 2019-nCoV protein S (RBD) attached to ACE2, revealed a four-strand braided anti-parallelal sheet (1, 2, 3, and 6). Two lobes ACE2 terminal N domain form the active site. The 2019-nCoV RBD binds to the small lobe of ACE2, with a concave surface more polar than that of SARS CoV1 and with much greater affinity (KD 14.7 nM ~ hormone-receptor). SARS-CoV-2 protein S has a cutting site for proprotein-convertase (PPC) in S1/S2 absent in SARS-CoV1 and bat coronavirus. RBD, the most immunogenic portion, is hidden and is only exposed if furina TMPRSS2 and lysosome catepsins activate SARS CoV-2. By clamp movement, RBDs would facilitate the dimerization of ACE2 and penetration. ACE2 hydrolyzes a single terminal C residue in contrast to ACE, which hydrolyzes two. The differences are in the sub-site S2' and the junction of the terminal C peptide. ACE2 is expressed in the heart, kidneys and testicle, in addition to lung and degrades angiotensin II to produce angiotensin 1-7, its antagonist. In CL-presence, ACE increases its activity, but ACE2 is inhibited, suggesting that treats that increase chloride concentration are rejected. Laser dispersion revealed that a one-minute locution is issued with a minimum of 19800 droplets of which 198 are infecting and remain in the air indefinitely. In experimental studies of animal coronaviruses, Muiño et al. found secondary hemophagocytic lymphohisthiocytosis (sHLH) characterized include fever, cytopenias and hyperferritinemia. Azithromycin, a macrolide that inhibits the production and secretion of IL-1, IL-6, IL-8 and TNF-a, in bronchoalveolar wash (LBA) of PBD patients is explored


Keywords: coronavirus, COVID-19, structural biology, celular biology, S protein, ACE2.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido 2020-06-02 | Aceptado 2020-06-18 | Publicado 2020-09-30

Figura 1. Complejo cristalizado de SARS-nCoV 19 o SARS-CoV2 en celeste y dominio proteasa de ACE2 en...

Figura 2. Alineación estructural de los complejos 2019-nCoV RBD / ACE2 y SARS-CoV RBD / ACE2. 2019-...

Figura 3. Mapa de potencial electrostático de 2019-nCoV RBD (a la izquierda), y SARS-CoV RBD (a la ...

Figura 4. Imagen del modelo computacional obtenido a partir de crio-EM de ACE2 humano, a 2.9 Å de r...

Figura 5. Estructura de la proteína S de SARS-CoV-2 obtenida por crio-EM. Cada copia de unión cons...

Figura 6. Esquema de fusión de membrana mediada por proteína S de CoV. Las ilustraciones represent...

Figura 7. Proteína S de SARS-CoV-2 en sus formas cerrada y abierta, obtenido por dinámica molecula...

Figura 8. Resumen de los mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2. (A) Una vista esquemática d...

Figura 9. Modelo ACE2 y una vista esquemática en primer plano del sitio activo. El modelo de la est...

Figura 10. Ligando unido a ACE y ACE2. Vista esquemática de unión de lisinopril a ACE (A) y la uni...

Figura 11. Hiperfagocito (flecha verde) y autofagocitosis (flechas dobles negras) de glóbulos rojos,...

Introducción

La aparición de un coronavirus novedoso y altamente patógeno (2019-nCoV) en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China, y su rápida propagación internacional ha planteado una emergencia de salud pública mundial. Al igual que los infectados por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo patógeno (SARS-CoV) en 2003 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) en 2012, los pacientes infectados por 2019-nCoV manifestaron una serie de síntomas que incluyen tos seca, fiebre, cefalea, disnea y neumonía, con una tasa de mortalidad estimada del 3%. Desde el brote inicial en diciembre de 2019, COVID-19 se ha extendido por toda China y a todo el mundo. Wuhan y las ciudades vecinas, inicialmente el epicentro, han estado bajo aislamiento para minimizar la propagación continua, y la OMS ha anunciado una emergencia de salud pública internacional (Public Health Emergency of International Concern - PHEIC) debido a la difusión rápida y global de COVID-19 1. El primer caso en nuestro país fue confirmado el 5 de marzo 2020. Desde el 20 de marzo, se implementó el aislamiento social preventivo y obligatorio para evitar que el número de contagios aumente rápidamente2. Diferentes razones hacen aceptable esta medida, entre las cuales posiblemente la de mayor importancia es la prevención del colapso del sistema de salud frente al elevado índice de contagio3. Otra causa podría ser que existe evidencia de la heterogeneidad de transmisión con SARS-CoV-2, con un 10% de los casos que representan el 90% de la transmisión. Un nivel tan alto de heterogeneidad es consistente, aunque un poco más extremo, con el del coronavirus SARS (SARS-CoV), y más pronunciado que para otros virus respiratorios de transmisión directa como el sarampión o la gripe4. En caso de un brote bien controlado, el R medio baja a 0,4, sustancialmente reducido desde un valor inicial sin intervención de entre 2,0 y 4,05. Otra razón de peso es la incertidumbre inmunológica, dado que mientras algunos inmunólogos recomiendan el tratamiento de pacientes con plasma de infectados que superaron la fase aguda6, otros advierten que la agresividad de la infección estaría mediada por neutralización de la invasión en vías altas por anticuerpos tempranos y muy eficientes, lo que favorece el ingreso a circulación posfagocitosis por leucocitos mieloides7. El aporte del presente trabajo consiste en destacar algunos aspectos de la avalancha de información científica generada con motivo de la pandemia que al ser de origen físico, químico y biológico parecen poco relevantes en la clínica, pero que los autores consideramos que pueden influir en el posicionamiento del personal de salud para la mayor comprensión del desafío que enfrentan así como de las expectativas que se pueden tener sobre la evolución del proceso tanto a nivel poblacional como individual de cada paciente. Se tratan en lo que sigue los aspectos en el siguiente orden: físico-químico (biología estructural), biología celular, fisiología, epidemiología (poblacional) e Implicancias clínicas. La información sobre datos y evolución poblacional que se menciona se limita a lo publicado internacionalmente dejando de lado deliberadamente toda especulación sobre su fiabilidad a criterio de los lectores.

Biología estructural

La biología estructural es una rama de la biología molecular, la bioquímica y la biofísica que estudia la estructura de macromoléculas biológicas tales como las proteínas y los ácidos nucleicos, el origen de esta estructura y su relación con la función biológica de las macromoléculas8. El objeto de la disciplina es conocer los fundamentos que conducen al establecimiento de esta estructura, cómo las distintas moléculas se relacionan con su entorno, cómo se mueven, cómo se reconocen entre sí y cómo transmiten la información específica que se requiere para producir el efecto correspondiente. Entre las técnicas que permiten acceder a este conocimiento, merecen mención especial la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), la difracción de rayos X y la criomicroscopia electrónica (crio-EM). Estas técnicas tienen distintos rangos de aplicabilidad, que dependen del tamaño molecular, la dinámica del sistema y el grado de resolución requerido para alcanzar los objetivos perseguidos9. En este punto recordamos que la inmunidad humoral tiene como evento primordial la complementariedad estructural entre antígeno y anticuerpo, que con estas metodologías se puede describir con absoluto detalle, átomo por átomo. Esta in formación estática se complementa con técnicas de simulación que mediante el cálculo computacional permiten determinar los cambios estructurales en las moléculas en diferentes condiciones que las llevan a su mínimo energético estadísticamente más probable. Recientemente, Lan J et al. (2020)10 determinaron por difracción de rayos X la estructura cristalina del dominio de unión de la proteína especular del 2019-nCoV (RBD: receptor-binding domain) unido su receptor celular, ACE2, a una resolución de 2,45 Å. Se determinó que el RBD tiene una lámina β antiparalela trenzada de cuatro hebras (β1, β2, β3 y β6) con hélices de conexión cortas y bucles formando el núcleo. Entre las hebras β3 y β6 en el núcleo, hay hebras cortas β4 y β5, hélices y bucles α4 y α5 (Figura 1). El dominio N terminal peptidasa de ACE2 tiene dos lóbulos, entre los cuales se delimita la cavidad del sitio activo. El RBD 2019-nCoV contacta con el lóbulo pequeño de la ACE2, con una superficie externa cóncava en el RBM que aloja la hélice N-terminal de la ACE2 (Figura 1).

El modo de enlace ACE2 del 2019-nCoV (SARS-CoV2) RBD es casi idéntico al del SARS-CoV RBD, que también se une a ACE2 (Figura 2).

El análisis estructural identificó residuos críticos para la unión de ACE2, la mayoría de los cuales están altamente conservados o tienen propiedades similares a las del SARS-CoV RBD. Sin embargo, la afinidad por ACE2 es mucho mayor para SARS-CoV2 (KD 14.7 nM) cercano a una interacción hormona-receptor, que para SARS-CoV (KD 325 nM) según estructuras obtenidas por crio-EM11. La unión cubre una gran superficie de ~ 1700 Å2 (1 Å=10–10 m). Con una distancia de 4 Å, un total de 18 residuos del RBD contactan 20 residuos del ACE2. El análisis de la interfase entre SARS-CoV RBD y ACE2 reveló un total de 16 residuos del SARS-CoV RBD que contactan con 20 residuos del ACE2. Una característica destacada es la presencia de 17 puentes hidrógeno y 1 puente de salino en la interacción de SARS-CoV2 / ACE2, contra 12 puentes hidrógeno y 2 puentes salinos en la interfaz SARS-CoV RBD / ACE2. La superficie de SARS-CoV2 (2019 nCov) resultó ser más polar que la de SARS-CoV (a más polaridad mayor fuerza de interacción) (Figura 3).

Tal similitud en la estructura y la secuencia inclinan a pensar en una evolución convergente entre 2019-nCoV y SARS-CoV RBD para optimizar la unión a ACE2 a pesar de estar separados en el género β coronavirus.

La estructura de la proteína ACE2 ha sido lograda recientemente mediante crio-EM por Yan R et al. (2020)12 (Figura 4). Se comprobó que la proteína se dimeriza en la membrana para ser funcional, presentando el dominio peptidasa del lado extracelular que se une a una α hélice transmembrana mediante un segmento de tipo collectrina, hasta ahora desconocido, necesario para la dimerización.

Este trabajo mostró que algunos cambios en la secuencia pueden hacer que las asociaciones sean más fuertes en SARS-CoV-2. Además, ayudó a interpretar la cinética del proceso de penetración. Los investigadores esperan que su investigación pueda contribuir a diseños de ligandos señuelo basados en la estructura o anticuerpos capaces de bloquear específicamente las proteínas espiculares de coronavirus o de ACE2 para prevenir la infección viral.

Biología celular

Al examinar la secuencia de la espiga de SARS-CoV-2, Shiang et al. (2020)13 identificaron un sitio de corte para proproteína-convertasa (PPC) en el límite S1 / S2 de la proteína S del SARS-CoV2. Este sitio PPC no está en las proteínas S de SARS-CoV y coronavirus de murciélago similares al SARS. Cuando el sitio se borraba por edición génica, se inhibía la entrada del virus a células huésped que expresan ACE2 humana. No obstante, una fracción de SARS-CoV2 mutado logró ingresar por la activación de otras proteasas del huésped que desempeñan roles parcialmente superpuestos y acumulativos con las PPC. La eficiencia de la entrada de SARS-CoV-2 en las células objetivo se puede mejorar mediante el corte previo de PPC de SARS-CoV-2 durante el empaquetamiento viral, en contraste con el SARS-CoV cuya entrada celular no depende de la preactivación de PPC.

Para determinar la proteasa del huésped que facilita el ingreso del virus se seleccionó furina porque es el PPC prototípico y preactiva la entrada de muchos otros virus, incluidos algunos coronavirus13,14. El resultado mostró que, después del tratamiento con siRNA dirigido a la furina, las moléculas de los pseudovirus SARS-CoV-2 empaquetados estaban intactas, lo que revela que la furina es el PPC que preactiva la proteína S de SARS-CoV-2. Por otra parte se descartó además la activación por metaloproteinasas (MMP) dependiente de furina. TMPRSS2 y catepsinas lisosomales que activan al SARS-CoV y tienen efectos acumulativos con furina en la activación de la entrada de SARS-CoV-2. Es importante destacar que la activación por enzimas también puede ocurrir lenta y espontáneamente o ser facilitada por factores ambientales (por ejemplo: alta temperatura, presión o algunos productos químicos). En el mismo trabajo se comprobó que la furina puede modificar el grado de exposición de la proteína S fuera de la membrana del virus de modo que, aunque el RBD es la porción más inmunogénica, está escondida hasta que se encuentra cerca del blanco (Figura 5), cuando los anticuerpos ya no pueden bloquear el ingreso del ARN viral. De hecho, un estudio reciente mostró que sueros de ratón se unen a SARS-CoV-2 RBD con alta afinidad, pero neutralizan mal la entrada del virus en las células huésped. El RBD oculto puede evadir la vigilancia del sistema inmune, lo que conduce a respuestas inmunes insuficientes y tiempo de recuperación prolongado. Pero cuando RBD está oculto puede conducir a un reconocimiento deficiente del receptor del huésped y una entrada ineficiente en las células huésped. El SARS-CoV-2 supera este problema evolucionando un RBD con alta afinidad de unión a hACE2 y aprovechando la furina que le permite preactivar su proteína S.

Mecanismo de ingreso (Figura 6)

De hecho, un estudio reciente mostró que sueros de ratón se unen a SARS-CoV-2 RBD con alta afinidad, pero neutralizan mal la entrada del virus en las células huésped. El RBD oculto puede evadir la vigilancia del sistema inmune, lo que puede conducir a respuestas inmunes insuficientes y tiempo de recuperación prolongado. Pero cuando RBD está oculto puede conducir a un reconocimiento deficiente del receptor del huésped y una entrada ineficiente. El SARS-CoV-2 superó este problema evolucionando un RBD con alta afinidad de unión a hACE2 y aprovechando la furina que permite preactivar su proteína S y desplegarla.

Los mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2 tienen implicancias en las características clínicas de la enfermedad (COVID-19). Otro mecanismo de evasión es el blindaje de glucano, donde los virus ocultan elementos críticos de sus proteínas S detrás de los grupos de glucanos. Además de la exposición, la adhesión de la proteína S al receptor presenta un carácter adaptable que resulta de un movimiento de pinza de los RBD que podría promover la dimerización de ACE2 y así aumentar la probabilidad de penetración (Figura 7). La Figura 8 resume lo tratado en este apartado.

Bioquímica y fisiología

Comenzamos este segmento con una caracterización de la enzima siguiendo a Guy JL et al. (2003)16. ACE2 contiene un único motivo de unión a zinc HEXXH, tiene 42% de identidad de secuencia con ACE y 61% de similitud de secuencia en una región que rodea el sitio activo; ACE2 difiere en especificidad de sustrato con ACE ya que funciona exclusivamente como una carboxipeptidasa. Es capaz de escindir una serie de péptidos fisiológicamente relevantes, incluidas la angiotensina I y la angiotensina II, así como (des-Arg9) bradiquinina3. Sin embargo, la bradiquinina no es un sustrato, y los inhibidores de ACE captopril, lisinopril y enalaprilato no inhiben ACE2. Los aminoácidos críticos del sitio activo en ACE se conservan en ACE2, la estructura del sitio activo está altamente conservada en ACE2. Pertenece a un grupo de metalopeptidasas en las cuales el ataque nucleofílico que se hace en el enlace escindible conduce a la formación de un intermedio tetraédrico no covalente, que está mediado por una molécula de agua. La molécula de agua es activada por un ion de zinc, pentacoordinado por residuos conservados de proteínas y dos moléculas de agua, presentes en el sitio catalítico. Dos residuos de histidina coordinados con átomos de zinc se encuentran dentro del motivo de unión a zinc, HEXXH característico de estas enzimas. El residuo de aspartato HEXXH dentro de este motivo sirve para posicionar el primer ligando de histidina zinc. Sin embargo, este aspartato se reemplaza por un residuo glutamato (Glu406) en la comparación de ACE2, lo que clasifica la enzima en la familia M9 (clan MA) como colagenasas de microbios, con el motivo característico Glu-(Xaa)3-Glu (Figura 9).

ACE2 cataliza la eliminación de un solo residuo del término C de su sustrato en contraste con ACE, que funciona principalmente como una peptidil dipeptidasa. Las principales diferencias se producen en los bolsillos de unión al ligando, particularmente en el subsitio S2’ y la unión del péptido carboxilo terminal. La cavidad en ACE es más grande que la de ACE2, que permite que un aminoácido adicional se una al reconocimiento específico del bolsillo. En particular, ACE Gln281, que apunta a bolsillo de unión, forma un enlace de hidrógeno con el carboxiterminal de lisinopril (N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-lisil-L-prolina). Este residuo es Arg273 en ACE2, que representa la inserción de un grupo etileno en la cadena lateral en esta posición. Otros cambios que pueden facilitar la diferencia en especificidad de sustrato son la conversión de Lys511 y Tyr520 en ACE (que forman un puente salino y puente hidrógeno, respectivamente, con la prolina carboxiterminal) a Leu503 y Phe512 (que no hacen puente hidrógeno), y la conversión de Thr282 en ACE a los más voluminosos Phe274 en ACE2 (Figura 10).

Se ha sugerido que el papel fisiológico de ACE2 podría ser degradar la potente vasoconstrictora angiotensina II para producir angiotensina 1-7, que tiene un papel en la vasodilatación16. La hidrólisis de la angiotensina I por ACE se activa en presencia de iones cloruro, por tanto, se cree que ejercen cierto control dentro del RAS. Podría ser que las acciones opuestas de ACE y las ACE2 en el RAS se potencien con cloruro. En presencia de iones de cloruro, ACE genera altos niveles de angiotensina II, cuya degradación por ACE2 se inhibe en condiciones similares, resultando en altos niveles de angiotensina II en el tejido local. Por este motivo la terapia con agentes que aumenten las concentraciones locales de cloruro serían desaconsejables para el tratamiento del SARS-CoV-2.

Habiendo expuesto las diferencias estructurales entre ACE y ACE2, veamos su distribución tisular. Los transcriptos de ACE2 se encontraron principalmente en el corazón, los riñones y testículo, además en pulmón, mientras que la expresión de ARNm de ACE está más extendida16. Los estudios inmunohistoquímicos han demostrado la proteína ACE2 predominantemente en el endotelio coronario y vasos intrarrenales y en epitelio tubular renal17, así como en pulmones (Muiño, Glocker, Cabral, que aparece en carta a los editores en otra parte de la revista- carta a editores, así como en el JACI 2006)43.

Chen J et al. (2020)18 encontraron que las mujeres asiáticas tienen una expresión de ACE2 significativamente mayor en tejido adiposo, glándula suprarrenal, corazón y esófago que los hombres, y en comparación con otros grupos étnicos, la expresión de ACE2 es moderadamente más alta en sangre, vasos, pulmón, músculo y ovario. En todas las etnias y para ambos sexos, la expresión de ACE2 generalmente disminuye con la edad. La disminución dependiente de la edad es más significativa en hombres que en mujeres. Por ejemplo, en varones caucásicos se la observa en tejidos como colon, sangre, glándula suprarrenal, cerebro, nervio, glándulas adiposas y salivales, pero en mujeres solo en los primeros tres tejidos. Estos patrones etarios son opuestos a la susceptibilidad a la infección por virus y severidad de las manifestaciones clínicas, a no ser que hubiese un efecto inductivo de alta expresión de ACE2 por el virus. La expresión de ACE2 es reprimida por lesión pulmonar causada por la inhalación de ácido y ratones KO ACE2 son más susceptibles a la lesión pulmonar causada por inhalación de ácido y SARS-CoV. De manera consistente, en pulmón de ratones con infección por SARS-CoV aumentó el ARNm de ACE2 a un título bajo de SARS-CoV, pero se suprimió a dosis más altas o al tiempo después de la infección. Los mismos autores evaluaron en ratones si algunas de las citocinas expresadas diferencialmente entre pacientes con síntomas leves y graves pueden suprimir la expresión de ACE2. En pacientes graves aumentan significativamente IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1a y TNF-α. Encontraron, que usando datos públicos de expresión génica, IL-7 disminuye la expresión de ACE2 en células T CD4 de ratón e IL-2 disminuyó la expresión de ACE2 en células Treg inducidas. En humanos, como la T2D está altamente asociada con la mortalidad por COVID-19, compararon expresión de ACE2 en pacientes con T2D versus control. Curiosamente, la expresión de ACE2 disminuyó significativamente en tejido adiposo en mujeres y músculo en varones.

Otros autores19 encontraron que la expresión de ACE2 en poblaciones sanas y pacientes con enfermedades subyacentes no fue significativamente diferente. Sin embargo, basado en la elevada expresión de ACE2 en fumadores, especularon que fumar a largo plazo puede ser un factor de riesgo para COVID-19. El análisis de ACE2 en células infectadas con SARS-CoV reveló una inducción de la expresión de ACE2 que se mantuvo por 48 horas. Un incremento de expresión se observó también en pacientes con EPOC20 y asma o neumonitis por hipersensibilidad (Muiño (30.

Estos datos tienen otro componente que agrega complejidad: el sexo. Se ha observado una mayor letalidad en sujetos masculinos en todos los grupos de edad. En varones, las muertes en el grupo de 30-39 años son del 82,4%, de 40-49 años del 73,1%, de 50-59 años del 78,5%, de 60-69 años del 79,7%, de 70-79 años del 79,6% y de 80-89 años del 66,9%. Está bien establecido que la concentración plasmática de testosterona es reducida por edad y por comorbilidades como obesidad, diabetes y obstrucción por apnea del sueño (AOS). Todas las nombradas son las comorbilidades altamente prevalentes en pacientes COVID-19. Varios estudios han demostrado que en los hombres con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el hipogonadismo está asociado con una prevalencia que oscila entre 22% y 69%21-23. Por otra parte, el receptor de andrógenos activa la transcripción de una proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). Aunque otras proteasas pueden activar la proteína S de COVID-19 in vitro, solo el receptor de andrógenos activa el promotor para la transcripción del gen TMPRSS2 en humanos24,25. De lo anterior se podría concluir que, al menos preventivamente, mantener en los pacientes varones un status hormonal saludable podría resultar un factor excluyente pero el tratamiento con testosterona en las fases preaguda y aguda sería desaconsejable así como en los asintomáticos.

Epidemiología

Dispersión

Se considera cada vez que las gotas del habla generadas por portadores asintomáticos de SARS-CoV-2 son un modo probable de transmisión de la enfermedad. Observaciones de dispersión de luz láser altamente sensibles han revelado la dispersión de hasta 330 partículas por segundo en un rango de 5,5 μm de diámetro con una vocalización sostenida de “aah” (Morawska et al.)26. Sin embargo, Stadnytskyi et al. (2020)27 también notaron que, incluso las gotas más pequeñas permanecen en el aire de forma indefinida y tienen vidas medias que están dominadas por la tasa de ventilación, a una carga viral de saliva de 7×106 copias/ml, la probabilidad de que una gota de 1 μm (escalado de nuevo a su tamaño de 3 μm originalmente hidratado) contenga un virión es solo 0,01%. Esto equivale a que en un único evento de una locución de un minuto se expelen un mínimo de 19800 gotas, de las cuales 198 son infectantes.

Aspectos clínicos e inmunológicos

Entrando de lleno a lo que puede hacer el virus SARS COVID-19 en individuos afectados por este virus, podemos decir que ellos evolucionan desde ser portadores asintomáticos a pacientes graves con compromisos respiratorios, cardiovasculares, renales, SNC, coagulación31.

En estos individuos afectados inicia el virus SARS COVID-19 su penetración vía epitelios, tomando como receptor la exoenzima ACE 2. Este receptor por muchos años fue considerado de localización en corazón y riñón16, pero luego de las epidemias SARS y MERS y estudios de investigación en ratas, se encontró que estaban también en pulmón, intestino y SNC29.

Las cuestiones inmunológicas importantes en COVID-19 son:

Tormenta de citoquinas: papel de la IL-6 y otras citoquinas relevantes en el proceso inflamatorio. Uno de los mecanismos principales del SDRA30 es la denominada tormenta de citoquinas, o también síndrome de liberación de citoquinas, la respuesta inflamatoria sistémica no controlada que resulta de la liberación de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias: interleuquina (IL)-1b, IL-6, IL-10, IL-12, interferón (IFN-α, IFN-γ, TNF-α, y/o TGF-β, etc.) y quimioquinas (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, y/o CXCL10, etc.) por células inmunoefectoras, como por ejemplo macrófagos activados por la infección por SARS-CoV, MERS y SARS-Cov231-33. La tormenta de citoquinas causará SDRA y fallo orgánico múltiple, y finalmente conducirá a la muerte en casos graves de infección. Otro concepto importante es el de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH), también conocida como síndrome de activación macrofágica34, que consiste en un síndrome hiperinflamatorio, frecuentemente poco reconocido, que se caracteriza por una hipercitoquinemia fulminante y mortal con insuficiencia multiorgánica. En estudios experimentales, Muiño et al. encontraron, en ratas Wistar, hiperfagocitosis y autofagia (Figura 11).

El sHLH se desencadena con frecuencia por infecciones virales35. Las características principales de sHLH incluyen fiebre, citopenias e hiperferritinemia. En SDRA se puede llegar a ver hasta en el 50% de los pacientes. Un perfil de citoquinas que se asemeja a sHLH se asocia con la gravedad de la enfermedad COVID-1936. De hecho, en un estudio retrospectivo de casos confirmados de COVID-19 en Wuhan, la ferritina y la IL-6 estaban muy elevadas en pacientes que fallecieron, claramente sugiriendo que la mortalidad puede deberse a hiperinflamación viral35. Otro aspecto importante en el sHLH es que la función citolítica de linfocitos T CD8+ y células NK puede estar disminuida (entre otras cosas, debido a una disminución de perforina), lo cual da como resultado una interacción prolongada de los linfocitos líticos y células presentadoras de antígeno blanco, lo que puede resultar en tormenta de citoquinas proinflamatorias, probablemente responsable del fallo multiorgánico. Por tanto, en pacientes con COVID-19 severo podría tener interés determinar si la capacidad citotóxica y la expresión de perforina de las células NK y de los linfocitos CD8 están disminuidas. Resultados publicados muy recientemente han descrito que en la presentación clínica de casos severos de COVID-19 se observa, entre otros, linfopenia, niveles más altos de ferritina y dímero D, así como de IL-2R (sCD25), IL-6, IL-10 y TNF-α31-42,44. El número absoluto de linfocitos CD4+ y CD8+ disminuyó significativamente más en los pacientes graves, y la frecuencia de células T CD4+ que son IFN-γ+ tienden a ser más bajas en casos severos39. Esto lleva a un impedimento de la producción de INF-γ, con la consecuente falla en la inmunidad retardada. Se coincide con estos datos en trabajo no publicado que corresponde al estudio de cultivo de linfocitos experimentales en ratas Wistar y lesiones pulmonares por coronavirus; además se encontró depresión de poblaciones linfocitarias CD4+ y CD8+ en sangre periférica de los animales infectados con coronavirus43.

De alguna manera, es como si las células T que quedan en la circulación, además de estar disminuidas en número, parecen estar funcionalmente agotadas37,44. Estos posibles biomarcadores inmunológicos tienen gran potencial, ya que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.

En definitiva, hasta el momento la evidencia acumulada indica que pacientes con COVID-19 severo suelen sufrir una tormenta de citoquinas, y tener en cuenta esta respuesta inmunológica alterada tiene unas implicaciones muy relevantes para el tratamiento de los pacientes33-42,44,45. Por tanto, es recomendable identificar (mediante determinación de niveles de IL-6, ferritina, dímero D, proteína C reactiva) y tratar el estado hiperinflamatorio de estos pacientes. Las agencias europeas y en especial de España45 consideran como estrategias terapéuticas potenciales, por ejemplo, el tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo frente al receptor de IL-6, que podría ser efectivo. El bloqueo de IL-1β, con anakinra, también podría beneficiar a los pacientes. Otros biológicos también se están evaluando, como por ejemplo el interferón tipo I e incluso terapia celular adoptiva con células madre mesenquimales (MSC) en casos severos. En este último caso no se han visto resultados sólidos, probablemente porque las MSC han de ser activadas por IFN-γ para ejercer sus efectos antiinflamatorios, y ya se ha demostrado que las células T CD4+ que son IFN-γ+ están muy disminuidas en pacientes con enfermedad severa36-43. Por esta razón, pretratar las MSC con IFN-γ+ antes de la infusión al paciente podría hacerlas más efectivas en la supresión de la respuesta inmunitaria hiperactiva y la promoción de la reparación de tejidos45,46.

Otro aspecto a destacar es el uso de plasma de convalecientes con mejoría evolutiva de la progresión de la enfermedad. Es de señalar que Argentina tiene experiencia con el uso de este procedimiento en la fiebre hemorrágica argentina, hace varias décadas, hasta que apareció la vacuna anti fiebre hemorrágica argentina47,48.

El tratamiento con anticuerpos de pacientes recuperados podría tener efectos no deseados, como por ejemplo un aumento de la infección mediante anticuerpos (ADE, antibody-dependent enhancement)49,50 y este fenómeno se tendrá que estudiar en los ensayos clínicos donde se administre esta terapia.

Algunos estudios han definido los efectos adversos de la terapia con anticuerpos, en especial en los pulmones48,49. Actualmente se acaba de aprobar un ensayo usando el plasma con anticuerpos de pacientes ya curados. Es toda una incógnita.

Recientemente, investigadores en los EE.UU. han estudiado en modelos murinos los posibles factores inmunológicos que desencadenan una respuesta inmunitaria exacerbada y daño pulmonar en los pacientes graves34. Demostraron que la replicación viral alta va acompañada de un retraso en la respuesta de los interferones de tipo I (IFN-γ), lo que conlleva una respuesta inflamatoria con una inmunopatología en los pulmones. Observaron que la administración de IFN-γ disminuía las lesiones. El retraso en la respuesta de IFN-γ promueve la acumulación de monocitos y macrófagos inflamatorios, que a su vez provoca un aumento de los niveles de citocinas y quimiocinas, daño vascular y respuestas desajustadas de células T32,34. La eliminación del receptor de IFN-γ o de los monocitos/macrófagos inflamatorios protege a los ratones de una infección letal, sin afectar la replicación viral. Estos resultados demuestran, en ratón, que IFN-γ y los monocitos/macrófagos inflamatorios están involucrados en las complicaciones de la infección por coronavirus que desembocan en una infección letal. El nivel de ACE2 aumenta en pacientes hipertensos o prehipertensos a partir de la activación de monocitos/macrófagos por vía del Rc ACE232-34. Esto demuestra un aumento de la capacidad fagocítica sin contrapartida en el resto de la inmunidad celular. Explica la acción del virus en pulmones con neumonitis y fibrosis del intersticio alveolar43.

Los virus ARN, como el de la gripe o el coronavirus COVID-19, son capaces de desencadenar efectos devastadores. Este resultado lo logran con menos de 12 genes y usando estrategias para evitar el sistema inmune del huésped. En un porcentaje variable de casos desencadenan una respuesta inmune que perjudica más al huésped que a ellos mismos. La respuesta antiviral se desencadena cuando los receptores de reconocimiento de patógenos del huésped se unen a los patrones moleculares asociados al patógeno presente en proteínas y ácidos nucleicos virales. Los receptores de reconocimiento de patógenos que participan en el reconocimiento viral incluyen helicasa del ARN de doble cadena citosólico, MDA-5 o determinados receptores tipo Toll presentes en la superficie celular51.

Cuando la interacción receptores de reconocimiento de patógenos-patrones moleculares asociados al patógeno se produce, se desencadena una activación celular que incluye la activación de factores de transcripción como el factor 3 regulador del interferón y el factor nuclear kappa B, lo que resulta en una transcripción de genes relacionados con los interferones de tipo 1 (IFN-1). Estas proteínas IFN-1 pueden unirse al receptor que el IFN-1 presenta en la superficie celular y crear un circuito reverberante que activa genes relacionados con la inflamación, como IL-8, interferón-gamma, factor de necrosis tumoral o IL-12. Estas citocinas inflamatorias reclutan macrófagos, neutrófilos y células dendríticas que conectan con la inmunidad adaptativa celular (linfocitos) y humoral (anticuerpos) que controlará, en un escenario ideal, la replicación viral33,34,36-40,51.

En escenarios en los que se suprime la respuesta de IFN-γ desencadenada por el virus, la respuesta adaptativa estará disminuida o retardada, provocando una infección viral crónica o inflamación que destruya el propio tejido. El mismo resultado puede ocurrir si la respuesta de IFN-1 es excesiva y/o se prolonga en el tiempo36,38-40,42,52.

Nuestra propuesta es inhibir la respuesta al virus de manera que cree un escenario con respuesta moderada de IFN-γ que induzca una respuesta adaptativa robusta.

El nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, como sucede con otros tipos de virus, no provoca exclusivamente un daño respiratorio; de hecho, se ha descrito afectación neurológica, cardiovascular, renal y en otra serie de órganos. Concretamente, a nivel cardíaco se estima que hay daño en 1 de cada 5 pacientes hospitalizados1,17,18,21,38,44-46,54.

Cuando exponemos esta información es muy importante la idea de que, generalmente, nos referimos a los pacientes ingresados y por lo tanto con cuadros más graves. Estos afortunadamente no son la mayoría, ya que lo frecuente es una infección con síntomas leves que pueden resolverse en casa o incluso de forma completamente asintomática.

Últimamente, se ha publicado como un hallazgo bastante frecuente la aparición de trombosis -coágulos en los vasos sanguíneos-, que son más habituales en el paciente en situación crítica, pero a veces también son detectadas en aquellos pacientes con cuadros, a priori, más leves. Esto ha generado el debate sobre qué enfermos deben recibir tratamiento con medicamentos anticoagulantes.

¿Por qué se altera la coagulación?

Las infecciones virales ponen en marcha nuestra respuesta inmunitaria para defendernos, provocando la liberación a la sangre de distintos mediadores inflamatorios, como las citocinas. Estos mediadores interaccionan con las plaquetas y las proteínas de la coagulación y pueden favorecer un desequilibrio en el sistema que controla la coagulación de la sangre55-59.

Además, hay otros factores implicados, como el estar en reposo absoluto prolongado, que hace que la sangre se remanse en las venas de las piernas y también el daño del virus sobre el endotelio, que es la capa más interna de los vasos sanguíneos y que interviene en el delicado equilibrio de la coagulación sanguínea. Esto nos predispone tanto a trombosis, aparición de coágulos de forma indebida, como a hemorragias, por consumirse en exceso los elementos que favorecen la coagulación.

En la enfermedad COVID-19, la alteración de la coagulación hace más frecuentes las trombosis. Estos trombos formados en la circulación venosa de las piernas viajan a la circulación pulmonar por el torrente sanguíneo, dando lugar a tromboembolismos pulmonares que pueden complicar más si cabe el cuadro respiratorio. Además, se han descrito trombosis que interrumpen el flujo sanguíneo en otras zonas del cuerpo (arterias de brazos y piernas, cerebro, etc.). El 20% de los afectados graves con COVID 19 presentan TEPA, esto abre una puerta de prevención cuando hacemos el diagnóstico y establecemos severidad. Las formas severas o moderadas de la enfermedad son tributarias de uso de heparina de bajo peso molecular en el primer tramo de la evolución, y posiblemente luego de un tiempo prudencial de anticoagulación se deben usar drogas como: dabigatrán; rivaroxabán, y apixabán. Se debe tener en cuenta, en acuerdo con las recomendaciones internacionales, que no bien se hace el diagnóstico de COVID-19 en un paciente tratado con los viejos o nuevos anticoagulantes, este debe pasar al uso de heparina de bajo peso molecular60,61.

Vacunas

Actualmente, no hay ninguna vacuna aprobada para su uso contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, los esfuerzos recientes para generar una vacuna frente al SARS-CoV en los años posteriores a la epidemia de 2003 representan una base científica para desarrollar una vacuna frente a SARS-CoV-2 de la actual pandemia. Ambos virus tienen una alta homología de secuencia y ambos se unen al receptor ACE2 para entrar en las células que infectan. Teniendo en cuenta los conocimientos previos, se requerirá que todos los candidatos a vacunas para prevenir COVID-19 tengan una evaluación sistemática de la potenciación del sistema inmunitario que no provoque un aumento de la infectividad y/o inmunopatología. Para ello, hay que tener un profundo conocimiento de la respuesta inmune no solo frente al coronavirus, sino de la que induce la propia vacuna, así como de los correlatos de protección. En el caso de SARS-CoV-2, hay que tener en cuenta que no provoque inmunopatologías inflamatorias tipo Th2, pero también que la vacuna no induzca ADE (Peeples, 2020)62. La generación de una vacuna contra el SARS-Cov-2 puede presentar multitud de problemas en su desarrollo, algunos de los cuales requieren tiempo y recursos para que se superen (Lurie, 2020)63. Entre las vacunas en experimentación hay candidatos formulados con el virus completo, virus atenuados, vacunas de subunidad y vacunas de ácidos nucleicos (tanto ADN como ARNm). Idealmente, la vacuna contra SARS-Cov-2 debe cumplir las siguientes características: a) que no active el sistema inmunitario de forma que potencie la inmunopatología asociada a gravedad; b) se pueda administrar a los trabajadores sanitarios adultos; c) se pueda administrar a adultos de más de 60 años con complicaciones sanitarias como diabetes o hipertensión; y d) que se pueda producir y almacenar fácilmente. Algunos ejemplos de las estrategias que se están desarrollando actualmente son: una vacuna recombinante que usa como vector el virus del sarampión (Instituto Pasteur, Themis y la Universidad de Pittsburgh); una vacuna recombinante basada en el virus de la gripe (Universidad de Hong Kong); una vacuna recombinante que emplea como vector un adenovirus del chimpancé, ChAdOx1 (Jenner Institute, Universidad de Oxford); una vacuna de proteína recombinante obtenida por tecnología de nanopartículas, adyuvantada (Novavax); una vacuna de proteína quimérica recombinante mediante la tecnología de la “pinza molecular” (Universidad de Queensland); una vacuna RNAm-1273 (Moderna); una vacuna de ARNm (CureVac); y una vacuna DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals). A fecha, la OMS contabiliza al menos 60 productos candidatos a vacuna frente al nuevo coronavirus en investigación (WHO, 2020). Un ensayo prometedor es el ensayo controlado y aleatorizado, simple ciego, frente a un placebo salino, dirigido por Andrew Pollard y la Universidad de Oxford (COVID-19 Oxford Vaccine Trial). En tres de los casos, el blanco es la proteína S de la superficie del nuevo coronavirus. Bien mediante la inserción de genes en los vectores o por el propio ARNm, se pretende inducir la síntesis natural del mencionado antígeno, que finalmente ocasionaría la respuesta del sistema inmunitario del huésped, en forma de anticuerpos neutralizantes protectores45,62-65.

Esta misma semana también comienza un estudio en Holanda donde se va a determinar si la vacunación con BCG (bacillus Calmette-Guérin), una vacuna con más de un siglo de uso contra la tuberculosis, puede estimular el sistema inmunológico de una forma genérica y por tanto ayudar en la defensa frente al SARS-Cov-2. Este enfoque hace de Argentina un importante lugar para poder investigar, ya que para nosotros es obligatorio el uso de BCG al nacer. Hasta hace unos 20 años se colocaban tres dosis: al nacer, a los seis años y a los 16/18 años. El estudio se podría realizar con la averiguación en pacientes afectos de COVID-19 de más de 60 años, 40 años y jóvenes que recibieron esta vacuna obligatoria, y de esta forma ver la evolución comparada con países que no la usan o lo hacen en forma aleatoria66.

Tratamientos

Antivirales y biológicos: En estos momentos no hay una terapia antiviral consensuada para tratar a los pacientes por COVD-19. Un estudio retrospectivo realizado en China con 280 pacientes de varios hospitales incluyó tratamientos antivirales (ribavirin, lopinavir o ritonavir), antibióticos, terapias hormonales, terapia con inmunoglobulinas, medicina tradicional china y otros. Los investigadores concluyen que el tratamiento antiviral combinado y temprano de los pacientes disminuye la progresión de COVID-19 y mejora la evolución de los pacientes, aunque dichos tratamientos antivirales no se han evaluado individualmente37. Otros investigadores chinos han revisado los tratamientos antivirales más utilizados hasta el momento frente COVID-19 (remdesivir, ribavirina o cloroquina), terapia de glucocorticoides y el apoyo mecánico a los pacientes, incluyendo respiradores. Los investigadores concluyen que la terapia antiviral combinada con apoyo respiratorio es vital para reducir la mortalidad tanto en pacientes leves como graves37,67,68. Debido a la implicación de la tormenta de citoquinas, mencionada anteriormente, con niveles altos de IL-6, IL-10 y TNF-α en los pacientes, otros medicamentos destinados a disminuir la inflamación, como el tocilizumab, se están probando en pacientes graves con resultados prometedores. Actualmente se acaba de aprobar el primer ensayo para estudiar el uso de la hidroxicloroquina, azitromicina y tocilizumab en pacientes por COVID-19. Se trata de un ensayo clínico fase II, aleatorizado, multicéntrico y abierto para analizar el uso de hidroxicloroquina y azitromicina con o sin tocilizumab45. Los investigadores estudiarán si la administración precoz de este último fármaco mejora la acción conjunta de los dos primeros, analizando así el uso anticipado de la inmunosupresión sobre la IL-6, proteína que está implicada en la aparición de enfermedad pulmonar grave consecuencia de la infección. La investigación evaluará específicamente si se reduce la mortalidad intrahospitalaria, así como la necesidad de ventilación mecánica en la Unidad de Cuidados Intensivos, entre otros objetivos.

Recordamos el mecanismo de acción de la cloroquina/hidroxicloroquina, usada en enfermedades reumáticas: impermeabiliza el fagolisosoma, El mecanismo de acción no se conoce con precisión, pero parece estar ligado a la elevación del pH intracitoplasmático, lo cual altera el ensamble de las cadenas α y β de las moléculas de la clase II del CMH y así estaría interfiriendo con el procesamiento antigénico y, por tanto, disminuyendo el estímulo autoinmune de las células CD4+45,68,69.

Los antimaláricos interfieren con la función de fagocitosis, lo que determina una alteración en la presentación de antígenos, fundamentalmente autoantígenos y, en menor medida, de antígenos exógenos. En el mismo sentido, bloquean la proliferación de linfocitos T, al tiempo que determinan una disminución en la producción de citoquinas involucradas en la respuesta inflamatoria: IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, interferón α, γ y factor de necrosis tumoral α. Sin embargo, el mecanismo de acción probablemente más importante está relacionado con la inhibición de la activación de algunos TLR, específicamente los intracelulares que reconocen ácidos nucleicos (TLR 3, 7, 8 y 9). Estos receptores están involucrados en la inmunidad innata y tienen un rol clave en la enfermedad autoinmune sistémica70,71.

Por último, azitromicina, un macrólido con acción inmunomoduladora de la inflamación en pulmones afectados de asma bronquial y otras enfermedades inflamatorias del pulmón. El estudio de la acción de los macrólidos comenzó con observaciones sobre pacientes con asma severa en 1959. Kaplan y Goldin reportaron un grupo de pacientes asmáticos severos, usuarios de esteroides en forma diaria, quienes requirieron menos dosis de esteroides luego de la administración de troleandomicina72. Posteriormente, Itkin et al., en la década del 70, reportaron el beneficio de administrar macrólidos, logrando disminuir las dosis de esteroides en pacientes con “asma infecciosa”72. Estas dos experiencias anecdóticas fueron la primera “evidencia” publicada que sugirió alguna propiedad no antibiótica de los macrólidos. La misma se une a efectos de modulación de la cascada inflamatoria. Los macrólidos inhiben la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a) tanto en modelos in vitro como en muestras de sangre y lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes con PBD8. Se cree que este efecto se produce por la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-Kb), una proteína esencial para la transcripción de genes que codifican moléculas proinflamatorias como IL-8, la cual es liberada como respuesta a los lipopolisacáridos, complejos inmunes y otras citoquinas72. La IL-8 es un potente factor quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y otros mediadores inflamatorios. En general, los macrólidos inhiben la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible disminuyendo la formación de anión superóxido y de radicales libre, lo que puede tener algún rol en condiciones pulmonares crónicas con predominio del componente oxidativo como la FQ, asma bronquial y alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por hipersensibilidad y ahora la neumonía por corona virus, COVID 1972-75.

Por último, en estos momentos finales de la confección de esta revisión, se toma en cuenta internacionalmente del uso de dexametasona o meprednisona en UK, como medicamentos corticoides con efecto antiinflamatorio de potente acción y aparente mejoría de la evolución del problema respiratorio y la tempestad de citocinas. Aparentemente se ha bajado el nivel de óbitos, es decir, resolviendo el problema más importante de esta pandemia. Además, estamos en momentos de evaluación de toda la medicación usada, droga por droga76.

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Autores

Sadí Cossy Isasi
Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Médicas (FCM), Universidad Nacional de Córdoba (UNC)..
Juan Carlos Muiño
Director Carrera Alergia e Inmunología, FCM-UNC, Centro formador AAA e I Córdoba..

Autor correspondencia

Sadí Cossy Isasi
Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Médicas (FCM), Universidad Nacional de Córdoba (UNC)..

Correo electrónico: aaaeic@aaaeic.org.ar

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SARS nCoV-19 y ACE2: Cumbres borrascosas. Una relación intensa, estrecha, escondida o devastadora, pero siempre profunda

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 02 | Volumen 51 | Año 2020

Titulo
SARS nCoV-19 y ACE2: Cumbres borrascosas. Una relación intensa, estrecha, escondida o devastadora, pero siempre profunda

Autores
Sadí Cossy Isasi, Juan Carlos Muiño

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

Fecha de publicación
2020-09-30

Registro de propiedad intelectual
© Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

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