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Artículo de Revisión

Inmunoterapia específica en pacientes con dermatitis atópica

Juliana González

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2019;(01):0016-0027 


Este artículo no contiene resumen

Este artículo no contiene abstract




Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2019-03-29

Figura 1. Distribución típica de las lesiones en la Dermatitis Atópica (extraída de http://www.c...

Figura 2. Predisposición genética: mutaciones identificadas en los pacientes con dermatitis atópi...

Figura 3. Mecanismos patogénicos de la mutación de la filagrina involucrados en la dermatitis ató...

Figura 4. Diferencias inmunológicas entre piel lesionada y piel no lesionada en DA vs. piel normal6...

Figura 5. Tratamiento sugerido para dermatitis atópica según severidad24.

Figura 6. Inmunoterapia.

Figura 7. Metaanálisis de 8 ensayos randomizados controlados de pacientes con DA sometidos a IT vs....

Figura 8. Subgrupos de análisis. A: Tratamiento prolongado (mayor a 1 año); B: ITAE para DA severa...

Figura 9. Extraída de Querol Nasarre I.. Dermatitis atópica. Rev Pediatr Aten Primaria [Internet]....

Figura 10. Extraída de Bagazgoitia L., Gutiérrez M., García Blesa C., Hernández Martín A., A. To...

Figura 11. Imagen extraída de https://plasticsurgerykey.com/29-atopic-dermatitis-scoring-severity-an...

Figura 12.

Figura 13. Imagen extraída de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.15179/full

INDICE

Introducción 3

Objetivo 3

Materiales y métodos 3

Desarrollo 3

Definición de la enfermedad 3

Evaluación de la severidad 4

Epidemiología 5

Fisiopatogenia 5

Rol de los alergenos alimentarios y aeroalergenos 7

Tratamientos convencionales 9

Inmunoterapia como una opción emergente 10

¿Que pacientes son candidatos para inmunoterapia? 12

Conclusión 19

Bibliografía 20

Anexo I 24

Anexo II 25

Anexo III 26

Introducción

La Dermatitis Atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel de elevada prevalencia, caracterizada por prurito, xerosis, inflamación y exudación, frecuentemente asociada con historia personal o familiar de enfermedades alérgicas.

Es producto de una compleja interacción entre factores genéticos, deficiencias en la función de barrera cutánea, fallas de la respuesta inmune y exposición a agentes infecciosos y alérgenos. Estos últimos actúan como desencadenantes o agravantes de las manifestaciones de la enfermedad en un grupo importante de pacientes.

Las terapéuticas convencionales para la DA se focalizan principalmente en el alivio sintomático transitorio, y su eficacia clínica frecuentemente es decepcionante tanto para el médico como para el paciente.

Objetivo

Actualizar, mediante el análisis detallado de la evidencia científica disponible, los fundamentos y la utilidad de la inmunoterapia específica en pacientes seleccionados con DA.

Material y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos médicos electrónicos (MEDLINE, LILACS e Index Medicus), priorizándose estudios publicados en el período 2007-2017. Las palabras clave fueron: atopic dermatitis, sublingual immunotherapy y subcutaneous immunotherapy.

Desarrollo

Definición de la enfermedad

La DA es la enfermedad crónica inflamatoria de la piel más frecuente1. Se diagnostica en base a sus características clínicas: la presencia de prurito y lesiones eccematosas crónicas o recurrentes, con la morfología y distribución típica (Figura 1), en pacientes con historia de atopia2.

No existen estudios complementarios específicos que certifiquen el diagnóstico, sino que este se sustenta en criterios clínicos (Anexo I).

Evaluación de la severidad

Diversas escalas se utilizan con el fin de determinar la severidad y extensión de la DA, siendo las más aceptadas el Eczema Area and Severity Index (EASI) y el Scoring of atopic dermatitis (SCORAD)2.

El índice EASI no incluye síntomas subjetivos y se basa en: (a) intensidad de 4 signos clínicos (eritema, induración/pápula, excoriación y liquenificación), cada uno valorado en 4 regiones del cuerpo (cabeza-cuello, brazos, tronco, piernas) con una escala de 0 a 3; (b) extensión de cada una de estas 4 regiones del cuerpo, en una escala de 0 a 6. La puntuación de cada región se obtiene multiplicando la suma de la gravedad de los 4 signos clínicos por el área afectada, y este resultado es a su vez multiplicado por un valor constante. La puntuación máxima es 723.

El SCORAD es uno de los parámetros más usados, no solo para graduar severidad de la enfermedad sino también para monitorear efectividad del tratamiento. Tiene 3 componentes principales: (a) porcentaje de superficie afectada; (b) intensidad de las lesiones eccematosas, en una escala de 0 a 3, compuesta por eritema, edema, excoriación, exudado, liquenificación y xerosis; y (c) impacto funcional evaluado por escala visual (0-10) compuesta por prurito y alteración del sueño. El score SCORAD se calcula usando la fórmula A/5 + 7B/2 + C. Puntajes < 20 sugieren DA leve, 20-40 moderada, y >40 severa (Anexo II)3,4.

Epidemiología

En la actualidad no hay estadísticas sobre su incidencia y prevalencia en Argentina. En el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) del 2009 la prevalencia estimada para Latinoamérica fue de 10% en niños de 6 a 7 años y de 8,3% en adolescentes de 13 a 14 años2. El 40 a 60% de estos pacientes continúan con formas adultas.

A nivel mundial la prevalencia alcanza el 20%; es mayor en sectores industrializados y entornos urbanos con nivel socioeconómico y grado de educación elevados.

Si bien se presenta habitualmente en la infancia, también puede afectar a los adultos, con una prevalencia estimada de 1 a 3% en países industrializados5.

Fisiopatología

La DA se reconoce como una enfermedad multifactorial y heterogénea, caracterizada por diferentes fenotipos clínicos basados en una compleja interacción entre 3 pilares fundamentales1,2,6,7.

• Predisposición genética. Mutaciones específicas de los genes involucrados en la formación de la barrera cutánea, como las mutaciones en el gen FLG (que codifica la filagrina), así como los genes que codifican proteínas del Complejo de Diferenciación Epidérmica constituyen el principal factor de riesgo conocido. Otros loci, mayormente implicados en disregulación inmune del sistema innato y adaptativo también han sido identificados1,6,7.

• Disfunción de la barrera cutánea. Mutaciones en genes de la filagrina y proteínas de las uniones estrechas y reducción de los niveles de ceramida contribuyen a esta alteración, que se manifiesta a través de disminución de la hidratación cutánea, microfisuras y alteración del pH de la piel, facilitando la entrada de alérgenos, irritantes y microorganismos1,3,7.

• Inflamación persistente de la dermis con infiltrado inflamatorio, inicialmente Th2 y tardíamente Th11,6.

Rol de los alérgenos alimentarios

y aeroalérgenos

Numerosos estudios relacionan la exposición a alergenos alimentarios o aeroalergenos con desarrollo y/o agravamiento de los síntomas de DA en un grupo importante de pacientes. Este comportamiento describe fundamentalmente a la llamada DA extrínseca, caracterizada por niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE) sérica total e IgE específica a determinados alérgenos, que constituye casi un 80% de los casos1,8.

La prevalencia de alergia alimentaria en individuos con DA se encuentra alrededor de 30% en casos tempranos y severos, siendo menor en casos leves, niños mayores de 24 meses y adultos.

En los primeros 2 años de vida, hasta dos tercios de los infantes con enfermedad moderada a severa muestran sensibilización a alérgenos alimentarios. Los principales alimentos involucrados incluyen leche, huevo, trigo, soja y maní1,2.

La evitación de estos alérgenos puede mejorar notablemente las lesiones cutáneas.

Cuando los niños van creciendo, el patrón de sensibilización vira hacia los alérgenos inhalados: entre los pacientes adultos con DA, más del 85% presenta IgE específica contra aeroalérgenos, principalmente ácaros del polvo, epitelio de animales y pólenes1.

En el estadío agudo, los alérgenos penetran a través de la barrera cutánea dañada y se unen a células dendríticas epidérmicas (CDE) que expresan FcεRI, que juegan un rol en reclutar células T linfocitarias cutáneas portadoras de antígenos para iniciar la inflamación y activar la polarización Th2. También la interleuquina (IL)-16 y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) producida por estas CDE induce la diferenciación de monocitos a células dendríticas epidérmicas inflamatorias (CDEI), que producen IL-1, IL-6, y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Otras citoquinas en la patogenia de DA, como IL-12 e IL-18, colaboran en la transformación de la respuesta inflamatoria de Th2 a Th1/0 y entrada a la fase crónica. A través del mecanismo anterior, los alérgenos en el ambiente son importantes tanto en la fase aguda por exposición repetitiva, como en la fase crónica de la enfermedad9,10,11. Por lo tanto, es imperativo para pacientes con DA extrínseca con elevados niveles séricos de IgE específica para alérgenos ambientales evitar en la medida de lo posible la exposición al factor exacerbador3,12.

Unos de los alérgenos más frecuentemente involucrados en las exacerbaciones de la DA son los ácaros del polvo doméstico (HDMA)13.

Dermatophagoides farinae (Der f) y Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) son los más comunes entre HDMA. Las partículas activas antigénicamente contienen elevada actividad enzimática y actúan a través de la destrucción de las uniones estrechas de la epidermis, favoreciendo la penetración de los alérgenos a la profundidad de la piel10. Una de las enzimas que poseen los HDMA es una serina cisteinproteasa capaz de activar receptores activados por proteasas (PAR), que estimula la secreción de varios mediadores inflamatorios como IL-6 e IL-8 y llevan al incremento de la permeabilidad vascular, infiltración leucocitaria, aumento de la hipersensibilidad de la vía respiratoria y otros efectos de HDMA que preceden los síntomas clínicos de las enfermedades alérgicas11.

Aparte de HDMA, los pólenes de abedul y gramíneas representan un factor desencadenante exógeno fuerte en cierto subgrupo de pacientes con DA. También se ha observado que alimentos con reactividad cruzada con polen de abedul (manzanas, avellanas, zanahorias y apio entre otros) pueden provocar brotes de DA.

Adicionalmente, la piel de los pacientes con DA con altos niveles de sensibilización a alérgenos del polen de abedul se encuentra mucho más colonizada con Staphylococcus aureus productor de enterotoxinas, factor asociado a formas más severas de DA14.

Tratamientos convencionales

Las terapéuticas convencionales actuales para DA, incluyendo el uso corticoides tópicos y/o inhibidores de la calcineurina tópicos, se focalizan principalmente en el alivio sintomático transitorio, y su eficacia clínica frecuentemente es decepcionante tanto para el médico como para el paciente. Aunque un grupo significativo de pacientes con DA severa muestran mejoría con el tratamiento sistémico con ciclosporina, metotrexato, micofenolato o azatioprina, su potencial toxicidad a largo plazo limita su uso15 (Figura 5).

Inmunoterapia como una opción emergente

Desde hace más de un siglo la inmunoterapia alérgeno específica (ITAE) es el único tratamiento etiológico que puede inducir tolerancia clínica e inmunológica prolongada en las enfermedades alérgicas IgE mediadas, como asma, rinitis e hipersensibilidad a veneno de himenópteros. Este tipo de terapéutica muestra resultados positivos en términos de seguridad y eficacia8,16.

El principio básico de la ITAE es la inducción de tolerancia inmune a alérgenos específicos mediante la administración repetida de dosis crecientes del alergeno causal.

Aunque la DA pertenece a las enfermedades atópicas, la trascendencia clínica del uso de ITAE para esta patología ha sido controvertida durante largo tiempo8.

Como ya se mencionó, en un grupo importante de pacientes con DA extrínseca, los aeroalergenos como HDMA no solo son capaces de provocar reacciones alérgicas inmediatas sino también retardadas, llevando a un empeoramiento del eccema11,14.

Es en esta población en la que la ITAE podría representar una opción adicional atractiva para el tratamiento a largo plazo, y es por eso que ha sido objeto de múltiples estudios en los últimos años.

El Allergen Immunotherapy Practice Parameter, 3rd Update (2011) establece que existe cierta evidencia que pacientes con DA con sensibilidad a aeroalérgenos pueden beneficiarse con la inmunoterapia. En forma similar, el 2012 Update of the AD practice parameter afirma que, sobre la base de varios estudios respecto a IT con HDMA, el médico puede considerar la ITAE en pacientes seleccionados con DA y sensibilidad a aeroalérgenos16.También el Eczema Task Force 2015 estableció que la IT puede ser considerada en pacientes seleccionados con DA severa y sensibilización comprobada a HDMA, polen de gramíneas o abedul4 (Figura 6).

El mecanismo identificado hasta la actualidad que contribuye al efecto terapéutico de la ITAE es el cambio de la respuesta alérgica tipo Th2, mediante el aumento de linfocitos T regulatorios CD4+CD25+ secretores de IL-10 y TGF-β, a una respuesta Th1, combinado con un cambio en el balance de la producción de IgE por las células B a la producción de subtipos de IgG4. Estas células regulatorias también reducen la activación, priming y sobrevida de mastocitos, basófilos y eosinófilos, así como la activación de células endoteliales11,12,16,17.

Sin embargo, la utilidad de la IT para DA es aún controversial. Esta controversia se debe en parte a la falta de conocimiento en el grado de eficacia clínica, factores predictivos de una respuesta clínica favorable y criterios de selección de pacientes para el tratamiento15. Aunque varias revisiones sistemáticas han mostrado que la IT puede mejorar el curso de la DA, muchos de los estudios incluidos fueron no controlados o no randomizados, o incluso observacionales, y por lo tanto tienen un sesgo potencial5.

En 2013 Gendelman y Lang publicaron una revisión sistemática de la evidencia disponible para el uso de IT en el tratamiento de la DA utilizando el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation), método que evalúa la calidad de la evidencia y permite formular grados de recomendación. Este grupo encontró que, si bien la totalidad de los ensayos mostraba una mejoría sintomática en los pacientes tratados con IT, la mayoría evidenciaba serias limitaciones metodológicas, formulando por lo tanto una recomendación débil16.

Otro metaanálisis publicado por Jung Min Bae et al. en el mismo año parece proveer un nivel moderado de evidencia respecto a la eficacia de la ITAE en el tratamiento de DA. Esta revisión, basada en 8 ensayos randomizados y controlados, 6 de ellos referentes a SCIT y 2 SLIT, que comprendieron a 385 pacientes, reveló la eficacia de la ITAE comparada con placebo en pacientes con DA (odds ratio [OR]=5,35; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,61-17,77), con un número necesario a tratar (NNT) de 35 (Figura 7).

¿Qué pacientes son candidatos

para inmunoterapia?

Un aspecto fundamental en el que han hecho hincapié los investigadores es en intentar identificar aquellos pacientes que podrían obtener un mayor beneficio con esta terapéutica. En ese sentido se han evaluado diversos factores: severidad de la enfermedad, edad, mono o polisensibilización, perfil de laboratorio previo y durante el tratamiento. También la modalidad del tratamiento ha sido objeto de análisis: administración subcutánea o sublingual, duración.

El primer paso para la selección de pacientes consiste en confirmar la sospecha de hipersensibilidad a aeroalergenos mediante la detección de IgE específica a través de pruebas de prick test cutáneo (SPT) y/o ensayos in vitro7.

El test del parche atópico (APT) con aeroalergenos apunta al componente celular de la DA y se ha realizado con HDMA, polen y caspa de animales, obteniendo diferentes rangos de positividad (15 a 100%) de acuerdo a los materiales utilizados y a la modalidad. Podría ser de utilidad para detectar sensibilización en pacientes con “DA intrínseca” con SPT negativos. Sin embargo, la falta de disponibilidad de preparaciones de aeroalergenos estandarizados para APT limita su uso rutinario4 (Figura 8).

En referencia a la edad de los candidatos, la eficacia clínica de la IT en niños con DA es aún más discutida que en los adultos, debido a la escasez de estudios clínicos en este grupo etario18. Si bien existe la posibilidad de extrapolar los datos de adultos a niños, dado la patogenia similar del desarrollo de la inflamación alérgica, basada en una respuesta IgE mediada, la intensidad de la respuesta inmune puede variar entre individuos de distintas edades13.

La literatura contiene evidencia muy limitada en el uso de IT en niños con DA, principalmente reportes o series de casos, y ensayos abiertos no controlados, lo que hace muy difícil su comparación y la extracción de conclusiones válidas13.

Estudios que utilizaron ITSC con HDM en niños encontraron mejoría clínica relevante.

Uno de ellos realiza una comparación sobre la eficacia de la ITSC en pacientes con DA severa sensibles a HDMA menores y mayores de 12 años, encontrando una mejoría más marcada en la población más joven. Esto podría sugerir que la iniciación temprana del tratamiento inmunoterápico luego de la instauración del cuadro clínico puede brindar una mayor resolución de los síntomas15.

En un ensayo randomizado doble ciego controlado, se administró ITSL con extractos de HDM a niños de entre 5 y 16 años con DA estratificada de acuerdo a su severidad, por un periodo de 18 meses, asociada a terapia de rescate. Respecto a los controles, luego de los 9 meses de tratamiento, pacientes con enfermedad leve a moderada (SCORAD < 40) pertenecientes al grupo de tratamiento evidenciaron una mejoría significativa del SCORAD y disminución del requerimiento de medicación. Por otro lado, pacientes con DA severa no obtuvieron beneficios significativos18.

Este último dato marca una diferencia importante con los resultados obtenidos en adultos, en quienes la eficacia del tratamiento es más notoria en aquellos pacientes con SCORAD más elevado. Novak et al. mostraron que la SCIT con extracto de ácaros polimerizado despigmentado es efectiva como terapia adicional en pacientes con DA severa, con SCORAD mayor a 50, mientras que no observaron un efecto significativo en la población del estudio en general. El análisis al finalizar el estudio reveló que los pacientes con DA severa de inicio mostraron una mejoría significativa respecto a placebo del score SCORAD ponderado en el tiempo. La mayor eficacia fue detectada durante las épocas invernales, caracterizadas por la alta exposición a HDM debida al uso de la calefacción de interiores19.

Otro aspecto analizado en estudios retrospectivos fue el comportamiento de los pacientes monosensibilizados a HDMA versus multisensibilizados en respuesta a la IT, encontrándose resultados ligeramente mejores para aquellos monosensibilizados (diferencia no significativa). Incluso se observó que algunos pacientes sensibilizados a otros alérgenos también se beneficiaron del tratamiento inmunoterápico con HDMA, probablemente debido a que estos constituyen el factor exacerbador más potente20.

Si bien la mayoría de los estudios versan en la IT con alergenos de ácaros del polvo doméstico, e incluso el polen de gramíneas, también se ha llevado a cabo un interesante estudio abierto en pacientes con DA sensibilizados a polen de abedul, en quienes la IT lleva a una profunda mejoría del score SCORAD y del índice de calidad de vida dermatológico (DLQI), siendo más evidente en aquellos con DA moderada a severa. A largo plazo, el tratar los pacientes con DA sensibilizados a polen de abedul con IT no solo permitiría una reducción significativa de las crisis desencadenadas por este alérgeno, sino que también impactaría en el empeoramiento de la DA por otros cofactores asociados con la sensibilización al polen, modificando la severidad de la enfermedad, como la colonización bacteriana y los alérgenos alimentarios relacionados con el abedul14.

No hay estudios estándar de oro serológicos o de laboratorio para predecir la severidad de la DA. Sin embargo varios trabajos sobre ITAE en DA reportaron cambios en los niveles de IgE, IgG4 y citoquinas sanguíneas. Mientras Cadario et al. presentaron que los valores totales y específicos de IgE disminuían significativamente luego de ITSL21, otros investigadores no hallaron diferencias significativas en los niveles de IgE, o no lograron establecer una correlación entre su disminución y la respuesta clínica. Lo mismo sucedió con el recuento de eosinófilos17. El mecanismo exacto para la falta de cambios en la concentración de IgE luego de la ITAE permanece incierto. Una posible explicación es la prolongada vida media de las células plasmáticas residentes en la médula ósea que continúan produciendo IgE8

Se cree que los niveles de IgE sérica correlacionan con la severidad de la DA, pero aún faltan estudios adicionales20.

Zhong er al., en su trabajo referente a los cambios inmunológicos inducidos por la ITAE, evidenciaron un incremento en los niveles séricos de TGF-β1, IFN-γ, IL-10 y descenso significativo de IL-4.También analizaron la correlación entre los cambios en la percepción de los síntomas por el paciente mensurados mediante la encuesta autoadministrada POEM (Patient Oriented Eczema Measure, Anexo III) y los cambios en los niveles séricos de citoquinas.

El cambio en la expresión sérica de s-IgG4 se correlacionó inversamente con el score POEM, antes y después de la ITAE, implicando que la s-IgG4 sérica podría ser tomada como un indicador del efecto clínico de la ITAE, al menos en pacientes con DA moderada a severa8. Las subclases de IgG, principalmente IgG4, tienen un rol protector, atribuido a la supresión de la degranulación de basófilos y mastocitos, así como también a la presentación de antígenos facilitada por IgE al competir con la IgE por la unión al alérgeno. De este modo esta actividad protectora puede constituir la efectividad de la inmunoterapia9.

IL4 es producida por células T CD4+ especializadas en proveer ayuda a las células B para proliferar e inducir el cambio de isotipo a IgE. También ejerce un efecto importante en la quimiotaxis de eosinófilos por la regulación en más de la expresión de CCL-26 Aunque se observó el descenso de los niveles de IL-4 luego de la ITAE, no se halló relación entre este y el score POEM.

Por otro lado los niveles de IFN-γ no solo aumentaron luego de la ITAE, sino que también mostraron una sutil correlación inversa con el score POEM. Así, el aumento de IFN-γ, potente inhibidor de las respuestas inducidas por IL-4, también refleja la reducción de la inflamación alérgica en ciertos pacientes.

La inducción de tolerancia en las células T periféricas es caracterizada principalmente por la generación de células T regulatorias alérgeno específicas durante la ITAE, que puede ser inducida mediante células regulatorias y citoquinas inmunosupresoras como IL-10, que cumple un rol importante en la liberación de s-IgG4 y ejerce una supresión potente de la producción de s-IgE. En este estudio encontraron que la IL-10 sérica aumentó significativamente luego de 2 años de ITAE. Aunque no se pudo demostrar correlación entre la expresión de IL-10 y el score POEM, los cambios en s-IgG4 se correlacionaron positivamente con los niveles de IL-10 luego de ITAE.

TGF-β es otra citoquina inmunosupresora que afecta la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células T. Algunos reportes mostraron que TGF-β1 e IL-10 pueden cooperar en la regulación de las respuestas de células T ante alérgenos de las mucosas en la respuesta inmune normal y en la ITAE. Los datos obtenidos demostraron un aumento del TGF-β1 sérico luego de los 2 años de ITAE y este cambio se correlacionó negativamente con los cambios en el score POEM. Todos estos resultados indicarían que los niveles de IL-10 y TGF-β pueden ser usados como un predictor potencial de la efectividad de la ITAE en pacientes con DA8.

Recientemente, ligandos séricos de quimioquinas β (CCL), incluyendo CCL17, CCL22 y CCL18, se han relacionado con la patogenia de la DA.

CCL17 usualmente es secretado por keratinocitos y células endoteliales dérmicas, mientras que CCL22 es producido principalmente por células de Langerhans epidérmicas (CLE) y células dendríticas dérmicas (CDD).

En las etapas iniciales del reclutamiento de células T, CCL17 induce adhesión dependiente de integrinas y migración transendotelial de células T.

La quimioquina macrófago-derivada MCP-1 o CCL22, ligando del receptor 4 de quimioquinas CC, es un potente quimioatractante de monocitos, células dendríticas derivadas de monocitos y células natural killers, así como de una fracción de células T CD4 +CD45RO+ para producir citoquinas Th2.

CCL18, altamente expresado en DA, es producido por CLE y CDD. También es un importante quimiotáctico, que induce la migración de células T en DA.

Se ha reportado que CCL18 es intensamente inducido por alérgenos, especialmente HDM, avalando el rol crucial de este mediador en la inflamación cutánea de origen atópico inducida por alérgenos. Varios estudios han reportado que los valores de CCL17, CCL22 y CCL18 séricos disminuyen significativamente luego del tratamiento inmunoterápico, y correlacionan con el score EASI, resultando por lo tanto prometedoras como parámetros inmunológicos para monitorear la severidad de la enfermedad y la eficacia de la IT 14,22.

Llamativamente, los efectos observados en términos de estos factores séricos fueron mucho más marcados en el subgrupo más severo de pacientes, indicando que los cambios inmunológicos durante la IT podrían ser más pronunciados en aquellos pacientes con formas más graves de la enfermedad12.

Respecto a la modalidad terapéutica, si bien tanto la ITSC como ITSL han mostrado mejorar el SCORAD, la ITSL no ha sido objeto de tantos estudios y por lo tanto se halla menos validada. En 2015, Gendelman y Lang realizaron una revisión sistemática mediante sistema GRADE de ensayos sobre el uso de ITSL en DA, hallando solo 5 estudios de baja calidad metodológica que avalan su uso23.

Los efectos adversos locales reportados con la ITSC (urticaria, exacerbación leve de las lesiones cutáneas o prurito) habitualmente persisten por menos de 24 horas y no suelen constituir complicaciones de relevancia. En los pacientes sometidos a ITSL se ha notificado fatiga, cefalea, reacciones de hipersensibilidad retardada localizadas (>1 hora) en la primera aplicación, principalmente prurito localizado, edema leve de lengua y garganta. Otros efectos comunicados fueron edema facial, adenopatías y disconfort gastroinestinal. Todos estos síntomas fueron leves y de resolución espontánea23. Con ninguna de las modalidades de IT se reportaron reacciones severas ni fatales11.

En cuanto a la duración de la terapia, los datos no indicaron tampoco que la efectividad de la ITAE estuviera directamente asociada a la duración del tratamiento cuando este se administraba por más de 3 años. Metaanálisis revelaron éxito con tratamiento a largo plazo (mayor a un año); sin embargo, la mayoría de los pacientes no alcanzaron la remisión completa, y no hay guías específicas establecidas respecto a cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento. Cuando se comparan con los estudio doble ciego randomizados placebo controlados previos hechos luego de un año de tratamiento, encontramos mejor respuesta luego de los 3 años de terapéutica. Por eso se propone que el éxito terapéutico puede ser alcanzado no sólo en los pacientes con DA severa, sino también en aquellos con formas leves y moderadas sometidos a tratamiento inmunoterápico prolongado (mayor a 3 años)17.

Conclusión

A pesar de que la DA es una de las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel más comunes, su tratamiento continúa siendo un desafío en la práctica clínica. La mayoría de los enfoques están limitados al control sintomático, antiinflamatorio o inmunosupresor, obteniendo en muchas ocasiones resultados decepcionantes.

Numerosos estudios han mostrado que la DA tiene múltiples causas que activan complejas vías inmunológicas e inflamatorias. De estos gatillos, los aeroalérgenos, especialmente HDMA, juegan un papel fundamental en la iniciación o exacerbación de las lesiones eccematosas en un elevado porcentaje de los pacientes con DA. En consecuencia, la inmunoterapia específica está siendo utilizada con el objetivo de redireccionar esta respuesta inmune inapropiada.

Aunque la inmunoterapia constituye el único tratamiento etiológico que puede inducir tolerancia clínica e inmunológica a largo plazo en las enfermedades alérgicas IgE mediadas, su valor en el tratamiento de la DA continúa siendo controversial. Si bien la mayoría de los estudios clínicos realizados evidencian los efectos favorables de esta terapéutica en los síntomas de la enfermedad, los déficits a nivel metodológico de los mismos llevan a una recomendación débil para su uso. Esto implica que la IT no está recomendada aún como una opción de tratamiento generalizada para DA, sino que la decisión de prescribir IT a un paciente con DA debe ser tomada cuidadosamente luego de un análisis individualizado, considerando los beneficios potenciales, riesgos y costos, y permitiendo al paciente expresar sus preferencias y participar del proceso de toma de decisiones médicas.

Es necesaria evidencia de alta calidad, obtenida de estudios controlados randomizados doble ciego metodológicamente confiables, para obtener mayor respaldo para la administración de inmunoterapia a pacientes con DA.

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  13. Debates in allergy medicine: specific immunotherapy efficiency in children with atopic dermatitis. Tatiana A. Slavyanakaya, Vladislava V. Derkach and Revaz I. Sepiashvili. World Allergy Organization Journal 2016, 9(15).
  14. Subcutaneous Immunotherapy with a Depigmented Polymerized Birch Pollen Extract – A New Therapeutic Option for Patients with Atopic Dermatitis. Natalija Novak, Diamant Thaci, Matthias Hoffmann, Regina Fölster-Holst, Thilo Biedermann, Bernhard Homey, Knut Schaekel, Josef A. Stefan, Thomas Werfel, Thomas Bieber, Angelika Sager, Torsten Zuberbier.Int Arch Allergy Immunol 2011;155: 252-256.
  15. Clinical Efficacy of Subcutaneous Allergen Immunotherapy in Patients with Atopic Dermatitis. Dong-Ho Nahm, Myoung-Eun Kim, Byul Kwon, Su-Mi Cho, and Areum Ahn. Yonsei Med J 2016; 57(6): 1420-1426.
  16. Specific immunotherapy in the treatment of atopic dermatitis: a systematic review using the GRADE system. Samantha R. Gendelman, MD* and and David M. Lang, MDy. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;111: 555-561.
  17. Retrospective Analysis on the Effects of House Dust Mite Specific Immunotherapy for More Than 3 Years in Atopic Dermatitis. Jungsoo Lee, Hemin Lee, Seongmin Noh, Byung Gi Bae, Jung U Shin, Chang Ook Park, and Kwang Hoon Lee. Yonsei Med J 2016, 57(2) 393-398.
  18. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: A randomized,double-blind, placebo-controlled study. Giovanni B. Pajno, MD, Lucia Caminiti, MD, Daniela Vita, MD, Giovanni Barberio,MD, Giuseppina Salzano, MD, Fortunato Lombardo, MD, Giorgio Walter Canonica,MD, and Giovanni Passalacqua, MD.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2007; 120(1) 164-170
  19. Efficacy and safety of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with depigmented polymerized mite extract in atopic dermatitis. Natalija Novak, MD, Thomas Bieber, MD, PhD, MDRA, Matthias Hoffmann, MD, Regina F€olster-Holst, MD,Bernhard Homey, MD, Thomas Werfel, MD, Angelika Sager, MD, and Torsten Zuberbier, MD. J Allergy Clin Immunol 2012;130: 925-931.
  20. Effectiveness of Specific Sublingual Immunotherapy in Korean Patients with Atopic Dermatitis. Hyang-Suk You, Min-Young Yang, Gun-Wook Kim, Hyun-Ho Cho, Won-Jeong, Margaret Song, Hoon-Soo Kim, Hyun-Chang Ko, Moon-Bum Kim, Byung-Soo Kim, Je-Ho Mun. Ann Dermatol 2017;29(1) 1-5.
  21. Sublingual immunotherapy efficacy in patients with atopic dermatitis and house dust mites sensitivity: a prospective pilot study. Cadario G, Galluccio AG, Pezza M, Appino A, Milani M, Pecora S, MastandreaF.Curr Med Res Opin 2007; 23(10): 2503-6.
  22. CC chemokines as potential immunologic markers correlated with clinical improvement of atopic dermatitis patients by immunotherapy. Yeon Sook Kwon, Sang Ho Oh, Wen Hao Wu, Byung Gi Bae, Hee Jung Lee, Min-Geol Lee and Kwang Hoon Lee. Experimental Dermatology 2009; 19: 246-251.
  23. Sublingual Immunotherapy in the Treatment of Atopic Dermatitis: a Systematic Review Using the GRADE System. M.Lang, Samantha R. Gendelman & David. Curr Allergy Asthma Rep 2015; 15: 498.
  24. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2017. Ichiro Katayama, Michiko Aihara, Yukihiro Ohya, Hidehisa Saeki, Naoki Shimojo,Shunsuke Shoji, Masami Taniguchi, Hidekazu Yamada, The Japanese Society ofAllergology. Allergology International 2017; 66: 230-247.

Anexo I

Extraída de Querol Nasarre I.. Dermatitis atópica. Rev Pediatr Aten Primaria [Internet]. 2009; 11(Suppl 17): 317-329. 

Extraída de Bagazgoitia L., Gutiérrez M., García Blesa C., Hernández Martín A., A. Torrelo. Aspectos epidemiológicos, patogénicos, clínicos y diagnósticos de la dermatitis atópica: ¿Es posible la prevención?. Rev Pediatr Aten Primaria [Internet]. 2009; 11( Suppl 15 ): 31-47. 

Anexo II

Imagen extraída de https://plasticsurgerykey.com/29-atopic-dermatitis-scoring-severity-and-quality-of-life-assessment/

Score EASI

Anexo III

Imagen extraída de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.15179/full

Cálculo del puntaje:

Cada una de las 7 preguntas tiene igual peso, y se puntúa de 0 a 4 como se muestra a continuación:

Ningún día: 0

1 a 2 días: 1

3 a 4 días: 2

5 a 6 días: 3

Todos los días: 4

Significado del resultado:

0 a 2 piel indemne o casi indemne

3 a 7 eccema leve

8 a 16 eccema moderado

17 a 24 eccema severo

25 a 28 eccema muy severo

  1. Atopic dermatitis: recent insight on pathogenesis and novel therapeutic target. Enza D’Auria, Giuseppe Banderali, Salvatore Barberi, Lorenzo Gualandri, Benedetta Pietra, Enrica Riva and Amilcare Cerri. Asian Pac J Allergy Immunol 2016; 34: 98-108.

  2. Comité Nacional de Dermatología: Dra. Ana Giachetti, Dra. María Fernanda Greco. Consenso Nacional de Dermatitis Atópica. http://dx.doi.org/10.5546/aap.2014.e195. [Online] 2013.

  3. Correlation of skin barrier impairment in atopic dermatitis. Federica De Marchi, M.D., Giorgio L. Piacentini, M.D., Michele Piazza, B.Sc., Marco Sandri, Stat, Attilio L. Boner, M.D., and Diego G. Peroni, M.D. Allergy and Asthma Proceedings2015; 36: 127-133

  4. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. A. Wollenberg, A. Oranje, M. Deleuran, D. Simon, Z. Szalai, B. Kunz, A. Svensson, S. Barbarot, L. von Kobyletzki, A. Taieb, M. de Bruin-Weller, T. Werfel, M. Trzeciak, C. Vestergard, J. Ring, U. Darsow,. Journal of European Academy of Dermatology and Venereology 2016; 30: 729-747.

  5. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Jung Min Bae, MD, Yoon Young Choi, MD, Chang Ook Park, MD, Kee Yang Chung, MD, PhD and Kwang Hoon Lee, MD, PhD.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2013; 132: 110-7.

  6. Grupo de Expertos coordinado por Prof. M. A. Martín Mateos.Guía de tratamiento de la Dermatitis Atópica en el Niño. Madrid : Ergon, 2011.

  7. Child with Atopic Dermatitis. Watcharoot Kanchongkittiphon, MD, PhD Jonathan M. Gaffin, MD, MMS and Wanda Phipatanakul, MD, MS. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114(1):6-11.

  8. Immunological changes after ASIT in AD allergen-specific immunotherapy and their potential correlation with clinical response in patients with atopic dermatitis patients sensitized to house dust mite. H. Zhong, X. Deng, Z. Song, U. Darsow W. Chen, S. Chen, N. Luo, F. Hao. JEADV 2015, 29: 1318-1324.

  9. Clinical efficacy and compliance of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides farinae drops in patients with atopic dermatitis. Yu-E Qin, MMED, Jing-Ran Mao, MMED, Yue-chan Sang, MSc, and Wen-Xiu Li, MSc. International Journal of Dermatology 2014; 53: 650-655.

  10. The efficacy of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides farinae vaccine in a murine atopic dermatitis model. L. Liu, D. Guo, Q. Liang, S. Ding, B. Wu, L. Zhang and Q. Li. Clinical & Experimental Allergy 2014;45: 815-822.

  11. Specific Immunotherapy in Atopic Dermatitis. Jungsoo Lee, Chang Ook Park, Kwang Hoon Lee.Allergy Asthma Immunol Res 2015; 7(3): 221-229.

  12. Clinical improvement and immunological changes in atopic dermatitis patients undergoing subcutaneous immunotherapy with a house dust mite allergoid: a pilot study. C. Bussmann, L. Maintz, J.Hart, J.-P. Allam, S. Vrtalaw, K.-W. Chenw, T. Bieberk, W. R. Thomasz, R. Valentaw, T. Zuberbier, A. Sagerz and N. Novak. Clinical and Experimental Allergy 2007;37:1277-1285.

  13. Debates in allergy medicine: specific immunotherapy efficiency in children with atopic dermatitis. Tatiana A. Slavyanakaya, Vladislava V. Derkach and Revaz I. Sepiashvili. World Allergy Organization Journal 2016, 9(15).

  14. Subcutaneous Immunotherapy with a Depigmented Polymerized Birch Pollen Extract – A New Therapeutic Option for Patients with Atopic Dermatitis. Natalija Novak, Diamant Thaci, Matthias Hoffmann, Regina Fölster-Holst, Thilo Biedermann, Bernhard Homey, Knut Schaekel, Josef A. Stefan, Thomas Werfel, Thomas Bieber, Angelika Sager, Torsten Zuberbier.Int Arch Allergy Immunol 2011;155: 252-256.

  15. Clinical Efficacy of Subcutaneous Allergen Immunotherapy in Patients with Atopic Dermatitis. Dong-Ho Nahm, Myoung-Eun Kim, Byul Kwon, Su-Mi Cho, and Areum Ahn. Yonsei Med J 2016; 57(6): 1420-1426.

  16. Specific immunotherapy in the treatment of atopic dermatitis: a systematic review using the GRADE system. Samantha R. Gendelman, MD* and and David M. Lang, MDy. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;111: 555-561.

  17. Retrospective Analysis on the Effects of House Dust Mite Specific Immunotherapy for More Than 3 Years in Atopic Dermatitis. Jungsoo Lee, Hemin Lee, Seongmin Noh, Byung Gi Bae, Jung U Shin, Chang Ook Park, and Kwang Hoon Lee. Yonsei Med J 2016, 57(2) 393-398.

  18. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: A randomized,double-blind, placebo-controlled study. Giovanni B. Pajno, MD, Lucia Caminiti, MD, Daniela Vita, MD, Giovanni Barberio,MD, Giuseppina Salzano, MD, Fortunato Lombardo, MD, Giorgio Walter Canonica,MD, and Giovanni Passalacqua, MD.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2007; 120(1) 164-170

  19. Efficacy and safety of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with depigmented polymerized mite extract in atopic dermatitis. Natalija Novak, MD, Thomas Bieber, MD, PhD, MDRA, Matthias Hoffmann, MD, Regina F€olster-Holst, MD,Bernhard Homey, MD, Thomas Werfel, MD, Angelika Sager, MD, and Torsten Zuberbier, MD. J Allergy Clin Immunol 2012;130: 925-931.

  20. Effectiveness of Specific Sublingual Immunotherapy in Korean Patients with Atopic Dermatitis. Hyang-Suk You, Min-Young Yang, Gun-Wook Kim, Hyun-Ho Cho, Won-Jeong, Margaret Song, Hoon-Soo Kim, Hyun-Chang Ko, Moon-Bum Kim, Byung-Soo Kim, Je-Ho Mun. Ann Dermatol 2017;29(1) 1-5.

  21. Sublingual immunotherapy efficacy in patients with atopic dermatitis and house dust mites sensitivity: a prospective pilot study. Cadario G, Galluccio AG, Pezza M, Appino A, Milani M, Pecora S, MastandreaF.Curr Med Res Opin 2007; 23(10): 2503-6.

  22. CC chemokines as potential immunologic markers correlated with clinical improvement of atopic dermatitis patients by immunotherapy. Yeon Sook Kwon, Sang Ho Oh, Wen Hao Wu, Byung Gi Bae, Hee Jung Lee, Min-Geol Lee and Kwang Hoon Lee. Experimental Dermatology 2009; 19: 246-251.

  23. Sublingual Immunotherapy in the Treatment of Atopic Dermatitis: a Systematic Review Using the GRADE System. M.Lang, Samantha R. Gendelman & David. Curr Allergy Asthma Rep 2015; 15: 498.

  24. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2017. Ichiro Katayama, Michiko Aihara, Yukihiro Ohya, Hidehisa Saeki, Naoki Shimojo,Shunsuke Shoji, Masami Taniguchi, Hidekazu Yamada, The Japanese Society ofAllergology. Allergology International 2017; 66: 230-247.

Autores

Juliana González
Curso Superior de Especialista en Alergia e Inmunología. Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica.

Autor correspondencia

Juliana González
Curso Superior de Especialista en Alergia e Inmunología. Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica.

Correo electrónico: secretaria@aaaeic.org.ar

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Inmunoterapia específica en pacientes con dermatitis atópica

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica , Volumen Año 2019 Num 01

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 01 | Volumen 50 | Año 2019

Titulo
Inmunoterapia específica en pacientes con dermatitis atópica

Autores
Juliana González

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

Fecha de publicación
2019-03-29

Registro de propiedad intelectual
© Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

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